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药品监管检查的现状 文|李俊德 来 源|知药学社 整 理| 品竹山人 一、前言 2020年1月3日李俊德老师在知药学社进行了关于《新法实行下药品监管检查的趋势及企业的应对策略分析》的分享，通过对CFDI各类药品检查报告的详细剖析，为我们分析了 GMP符合性的典型问题所在点，然后从人、机、料、法、环、测各方各面为我们提供相应的应对策略。最好的策略正如李俊德老师总结所说合规才是硬道理，最快的捷径是脚踏实地。
最后李老师通过对行业的一些问题提出了思考与建议，如如何构建企业的自检和检查团队、药学研究质量管理规范整体框架、建立并执行良好的研发质量管理体系、QA的工作方式、理念与处事原则、研发QA的发展方向、岗位设置、职责等等，通过梳理，相信一定会让你有所收获。
《新法实行下药品监管检查的趋势及企业的应对策略分析》共分四个系列《药品监管检查的现状》、《GMP符合性典型问题分析》、《企业应对策略的考虑》、《思考与建议》，本篇为系列之一《药品监管检查的现状》
二、讲师简介 李俊德老师 正高级工程师。河北医科大学药物分析专业硕士研究生。 现任职华北制药股份有限公司科技部副部长。中国医药质量管理协会特聘专家。从事药品研发及管理工作近30年，曾先后任职于石家庄制药集团、石家庄四药有限公司从事科研及技术管理工作，在化学仿制药法规技术要求和数据合规性与实验室规范化管理等方面有一定的经验。 河北省优秀发明者、河北省2016年科技型中小企业创新英才。
三、药品监管检查的现状 3.1.2018年度CFDI各类药品检查报告 2018年度国家药监局核查中心完成各类药品检查任务一览表 | 检查工作 | | | 药品注册生产现场检查 | | | 仿制药一致性评价药学、生产现场检查 | | | 药品GMP跟踪检查 | | | 药品飞行检查 | | | 进口药品境外生产现场检查 | | | 药品GSP检查 | | | 国际药品GMP观察检查 | | | 合 计 | |
3.2. 药品注册生产现场检查报告 3.2.1注册生产现场检查和有因检查： 3.2.1.1 24个为有因检查品种，其中，2个品种的检查结论为不通过。 3.2.1.2任务较与三年前任务基本持平。其中有因检查任务数量占所有任务量的15.4%，较往年有明显增加，其中对药学研制环节开展有因检查的任务数量呈明显上升趋势。
3.2.2检查中发现的主要问题 3.2.2.1样品批量放大的研究验证不充分 3.2.2.2验证中的偏差和OOS调查不充分 3.2.2.3工艺验证不充分 3.2.2.4清洁验证不科学，风险评估流于形式
近五年注册生产现场检查任务数量
3.3.一致性评价的药学研制和生产现场有因检查 3.3.1 2018年，共接收一致性评价药学研制/生产现场检查任务114个，全部完成了现场检查 3.3.1.1共派出109个检查组593人次，对85家生产企业及31家受委托研究单位进行检查 3.3.1.2涉及72种药品（按通用名计），143个品规（按受理号计） 3.3.1.3其中，有102个根据审评需要进行了动态生产检查（占89%），企业均完成了动态生产。无需动态品种12.11%。 3.3.1.4 85%以上的企业进行过4批次以上的样品试制，其中生产批次在6-9批的情况占比最多
3.3.1.5 96%的品种在检查前完成了工艺验证 3.3.1.5.1 约32%品规的产品从研究到现场检查期间进行了2次以上的工艺验证，再验证的原因主要包括各类变更及补充研究。 3.3.1.5.2 约40%一致性评价品种工艺验证批量在10---30万个制剂单位范围内 3.3.1.5.3 约67%的BE样品为工艺验证批产品，约18%的BE样品为工艺验证前的试制批次 3.3.1.5.4 统计显示，95%以上的BE批产品批量与工艺验证批保持一致 3.3.1.6购买批次最少为1批，最多为11批（以规格计），多数为2-6批，其中82.2%的企业购买了3批及以上参比制剂 3.3.1.7原辅包、中间产品和成品的检验基本由企业的质量控制部门完成，质量控制部门基本能按照GMP要求进行质量管理 3.3.1.8产品前期的关键质量属性研究包括质量标准的建立、方法学验证、体外溶出曲线对比研究、稳定性研究等内容部分由企业委托研发单位或者由企业中的研发部门完成，但相当数量的研发单位或部门未能建立足够有效的质量管理体系。 3.3.1.9企业对于UV、IR、AAS等检测仪器，大部分也已开始将其纳入计算机化系统管理，开启审计追踪功能。 3.3.1.10有105个进行了抽样，累计抽样435批次，其中有16个同时对1-3批参比制剂进行了抽样。
3.3.2不符合药品GMP要求或存在违法违规行为 检查发现有6个企业存在严重缺陷或违法违规行为（占5%） 3.3.2.1与药品GMP要求有严重偏离，不符合药品GMP要求； 3.3.22未经批准即按变更后的处方工艺进行生产并上市销售。 对于以上问题，核查中心均函报药品监管司处理。
3.3.3缺陷分析 114个检查任务发现缺陷1137项（平均每家企业10项缺陷） 3.3.3.1严重缺陷3项，主要缺陷69项，一般缺陷1065项。 3.3.3.2缺陷分布情况
3.3.3.3一致性评价现场检查缺陷项目分布情况
3.3.4对提出GMP缺陷的条款进行分析，出现频次排名前10的条款占全部GMP缺陷的32.5% 3.3.4.1缺陷排名与对应缺陷条数
3.3.4.2严重缺陷分析 检查发现的3项严重缺陷分布在两家企业
3.3.4.2.1未按照批准的注册工艺生产 3.3.4.2.2文件和记录真实性问题 3.3.4.2.3工艺验证样品现场检测结果不合格。
3.3.4.3主要缺陷分析 检查发现有40个检查任务存在主要缺陷（占总任务的35%）
3.3.4.3.1 25个检查任务整改后经审核、技术会审后认为符合要求（占总任务的 22%）；
3.3.4.3.2 15个任务经技术会审讨论后（占总任务的13%），核查中心发出告诫信 告诫信的主要内容包括： （1）工艺验证未完成； （2）数据管理问题，OOS调查不深入，多次重复检测； （3）委托研究单位存在质量管理问题；
发告诫信原因：核查中心认为整改不到位或提供了整改计划尚未实施
3.3.4.4主要缺陷分析（共69项，35%存在主要缺陷）
3.3.5. 一般缺陷分析 检查发现的1065项一般缺陷，占比最多的条款仍属质量控制与质量保证、文件管理 （1）质量控制与质量保证（266项缺陷） （2）文件管理（ 208项缺陷）
3.4.药品GMP跟踪检查报告 3.4.1 2018年共开展药品GMP跟踪检查187家次 3.4.1.1检查结论为不符合的18家，占10% 2017年国家抽检发现问题较多的品种 14家 麻醉、精神药品和药品类易制毒类生产企业 2家 新批准上市的仿制药注射剂1家和专项检查 1家
3.4.1.2发告诫信的企业66家，占36%。 检查分布情况
3.4.2检查不符合的主要问题包括： 3.4.2.1生产车间洁净区生产环境不符合要求，在厂房、设施、设备维护等方面存在严重问题。 3.4.2.2存在严重数据可靠性问题。如，在检查期间编造检验报告，未能提供部分批次检验原始记录，批生产记录、药材进出库台账记录与财务系统的物料出入库数据存在较大差异等。 3.4.2.3质量管理体系不能有效运行，在生产管理、物料管理、质量控制与质量保证等方面存在严重问题。如，中药材炮制后未检验即投产、未按规定开展变更控制及偏差调查、未进行产品年度质量回顾，部分药材缺少来源证明等。 3.4.2.4产品质量不可控。 3.4.2.5实际生产工艺处方与注册批准工艺处方不一致。 3.4.2.6特殊管理药品的安全管理不符合相关法规要求。 3.4.2.7现场检查发现的主要缺陷未整改到位。
3.4.3检查发现的主要问题统计
3.4.4对企业执行GMP和相关技术要求的 启发 3.4.4.1数据无法溯源、申报资料不真实等问题不再是主要问题 3.4.4.2检查重心由生产向研发前移，加强全生命周期质量风险监管 3.4.4.3落实申请人的主体责任，核查后与创新药申请人风险沟通交流 3.4.4.4基于突出问题确定检查要点，企业质量管理体系的结构性风险
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发表于 2020-1-6 08:00:00
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