关于工艺验证过程的问题

陈洋1

各位大牛：
        关于工艺验证中的问题。
1.如果工艺验证中，参数有范围，如只有上限，或者只有下限，或者有上下限的，需要如何验证，需要上下限及常用参数都验证吗？还有所谓的最差工艺参数，是否也需要验证？
2.验证过程有的是以三批次结果的状态体现的。比如，经过a步骤后，达到A的形态。这个a步骤后的暂存时间能否不一致（如，第一批a操作后立刻进行下一步；但是后两批是a操作后隔了一天进行下一步操作）。这个过程控制该然后定？
本人菜鸟，各位大神如有相关文件描述，感谢帮助。

岑3ccb2182

上下限验证不是工艺验证阶段该做的事，而是设计输出之前研究阶段该干的事。工艺验证的目的是确保工艺能连续稳定的产出合格产品，确保你的参数在范围内就可以了。这个问题在药品有国家局问答的解释。第二个问题，中间过程的状态、时间是需要设计输出的，然后你工艺验证只要满足设计输出的条件就可以。比如设计输出要求在2天内下一步，那么你立即下一步或者放了1天再下一步都是可以的。

hkj456@tom.com

1、有上下限应该是都需要验证的，然后再挑个中间值。最差的工艺条件不是很清楚，除非是没有规定上下限的那种。
2、关于第二个，是否制定了holding time的验证，如果没有，应该是需要说明为啥三批的时间不一样，不知道你是什么剂型，如果注射剂的话，可能会要求比较严格，其他剂型的话，个人觉得也需要说明原因。

漂泊的猫

1. 工艺验证，我们是在正常情况下的生产工艺进行验证。限度也是在范围内的。
2. 三批的状态是在同一个状态下进行的，这样才能说明工艺的稳定性和连续性。
以上是个人经验，仅供参考。如有不对，请指正哦。

无声断魂

第一个有必要，第二个没必要，太钻牛角尖了，按照这个逻辑，你需要验证1天2天3天……，更细一点1小时2小时……？？

zxb6668

问题1、工艺验证是必须做的。CPP不管是只有PCL和PCU,还是只有PCL或PCU，必须采用统计学找出平均值和S，采用SPC进行CPK或PPK分析。
问题2、只是工艺验证的计划完成时间，根据你产品特征和生产工艺，制订一个验证计划，并没有要求你一个月或三个月完成具体一个产品的工艺验证；如果工艺合成线路长，可以数年或采用专门组织，集中时间进行三批产品的验证工作。
  我们就有一个产品合成四步完成，2018年开始工艺验证，2019年9月才完成；

liuchaons

1，不需要
2，可以先不做，后面大生产时补充

hkj456@tom.com

zxb6668 发表于 2020-5-18 13:06
问题1、工艺验证是必须做的。CPP不管是只有PCL和PCU,还是只有PCL或PCU，必须采用统计学找出平均值和S，采用 ...

第二个问题，应该是问的中间体的保存时限，而不是这个整个工艺验证拖了多久

hkj456@tom.com

无声断魂 发表于 2020-5-18 10:57
第一个有必要，第二个没必要，太钻牛角尖了，按照这个逻辑，你需要验证1天2天3天……，更细一点1小时2小时 ...

中间体的保存时限是需要的，为啥不需要？？按工艺要求来，不是你说的那种方式

wuzi123456

第一个有必要，也可以运用风险评估工具，减少要测试的参数个数；
第二个，如果一次是零，两次是2天，那结果就取零咯。

陈洋1

无声断魂 发表于 2020-5-18 10:57
第一个有必要，第二个没必要，太钻牛角尖了，按照这个逻辑，你需要验证1天2天3天……，更细一点1小时2小时 ...

确实是类似于中间品保存的问题。我们设计了几个中间品保存点。但是对于一些步骤，比如高温后暂存时间，或者高温后暂存地点和时间等，相对没有需要检测点的，不知道是否有必要控制？

无声断魂

hkj456@tom.com 发表于 2020-5-18 14:52
中间体的保存时限是需要的，为啥不需要？？按工艺要求来，不是你说的那种方式

我说没必要是他开展下一步工艺验证时没必要较真是不是都是储存了一天，中间体的储存期实验大多数原料、固体、中药都会很长，你也不会天天取样检测

Tiramisu.

好多工艺参数都有上下线，最后做出来还要排列组合了

小精灵123

1.上下限的参数不是工艺验证去验证的，只要确保按照工艺进行生产时能符合设备的各项参数2.不需要严格控制

海没我蓝

看楼上都是从设计出发来谈问题。我也谈一下自己的想法。第一个问题，在实际操作过程中，如果你原来设定了工艺范围，但是你在工艺设计阶段没有开展或者没有工艺设计阶段（简单讲就是没有数据支撑），那么你在本次验证中是需要对工艺范围上下限，最差条件进行验证的。是对你以前数据的补充。更严谨的做法是，你重新针对这个范围开展工程批（试验批）进行参数摸索。但相信绝对很少这么做（除非被发补）。第二个问题还是具体问题具体讲，比如你的中间体本来就做了贮存条件验证（或者本次同步做），那么你中间间隔时间在要求范围内，是满足要求的，可以执行。说明或者不说明情况都可以。反之，你的中间体本来存放风险就很大，又没有验证支撑，那么就不好说了。

zxb6668

hkj456@tom.com 发表于 2020-5-18 14:52
第二个问题，应该是问的中间体的保存时限，而不是这个整个工艺验证拖了多久

那要看你们产品稳定特性、所采取的包装方式，储存条件决定，同时考虑一下受污染程度和质量标准。
可以通过相容性试验（指包材），结合稳定性数据；如果不受影响，可以暂时不做。但后期做了比较放心；如果稳定性比较好，短期影响不会很大。

才女筱沐

1.这个我懒得打字，你看蓝皮书还有那个《过程确认指南》
2.关于中间品的保存期限，这个得具体对待，如果你们是连续的生产过程，环境如温度湿度等对产品影响不大，我认为可以不做确认，但是如果你不是连续生产或者说你的产品生产周期很长，又或者有的体外诊断试剂对温度有要求，那就必须验证，得综合评估，不能一概而论。

hkj456@tom.com

无声断魂 发表于 2020-5-18 15:53
我说没必要是他开展下一步工艺验证时没必要较真是不是都是储存了一天，中间体的储存期实验大多数原料、固 ...

没错，是不是天天测，但是不是也有个规定几天，而验证的时候回选择时间点取样呢？证实放这么多天是没问题的

njuxzm

第一个问题：在设定限度范围之外的温度是研究人员做挑战性实验的时候去做的，包括最差参数；研发人员设定好的参数都是经过小试、中试实验证明的，工艺验证批的生产规模一般来讲是和中试批的规模一样的，所以的工艺验证只需要按设定参数进行验证。
第二个问题：工艺验证中，中间体的存放是有稳定性验证的。例如中间体A（留样部分）在阴凉干燥环境下存放一周，送检看有关物质是否发生变化，判断中间体A存放的稳定性。如果中间体不稳定，研发人员肯定会在验证批的时候通知生产人员及时往下投料的，这种情况极少，正常情况下，中间体都是有一定的存放期限的。

292314614

1：不是必须这么干，因为CPP的rang是在研发工艺开发设计的时候已经证明出来了的。不然他凭什么说现在规定的参数是CPP，和CPP的rang，所以第一天必是必须的。毕竟研发设计是工艺验证的第一阶段。所以在第二阶段PPQ时一般是控制在规定的范围内。在做PPQ二阶段很多人认为是讲CPP控制在最差条件，个人认为没必要，研发设计阶段已经有足够数据证明。这里的worst更多是在研发设计时没过多考虑的，如：操作时限等。
2：这个也是必须要考虑的，不过这里是要考虑产品或中间体的质量标准，以及放置稳定性情况，只要满足标准一般是可以使用的。放置稳定性是必须要在的，这个时候仅仅是考虑放置条件确认是否满足使用标准