无菌灌装这样做，可以有效去氧！

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无菌灌装这样做，可以有效去氧！制药业

氧气对我们来说是不可缺少的，但对于一些无菌制剂来说也是致命的，基于目前流通销售环节是无法做到当月生产出的药品在当月就能用到患者身上，长时间的存放对API的氧化药效的衰减都将是不可避免的问题，也就为什么越来越多的注射剂产品采用冻干的形式来进行储存。但对于造影剂、麻醉剂、脂肪乳一类的产品则就没有这么幸运可以用冻干剂来实现了。这次和大家讨论如何在灌装环节进行有效的去氧？

在无菌灌装产品容器内氧气来自二大载体；第一是药液自身携带的溶解氧、其二是空气中的气态氧。对于去除药液内的溶解氧我是门外汉，在这里我自觉回避。对于无菌灌装过程中的除氧技术，目前基本采用的是惰性气体充填法即“氮气保护”来实现。
产品采用氮气填补保护，这在食品药品领域非常非常的普遍，在食品行业更为成熟。这不是说食品行业的充氮技术高于药品行业的充氮技术，因为食品行业对无菌的要求相对比注射剂的无菌要求低很多，加了“无菌”二字带来的技术难度真的让人无从下手。
无菌制剂在定量分装过程中我们应该注意和控制的几大环节一一来和大家讨论：
第一，  药物供给。
这里的物料分成二种状态：粉体物料、液体物料。
粉体的药物目前比较普遍的方式还是采用IPC桶进行无菌传递对接，在A级层流保护下用αβ阀完成。铝桶或不锈钢桶内事先已经进行了抽真空充氮法除去桶内的氧气。
液体的药物：目前大生产的产品基本采用密闭的管道输送，输送过程中基本上采用氮气压给和管道上蠕动泵给予动力供应，在这里我个人建议采用氮气的方式完成上游大储存罐压送，相对蠕动泵的方式这里可以减少一个大储罐在输送过程中的补压问题，无需储液罐的呼吸器减少一次产品和空气接触的风险，还有蠕动泵软管的灭菌对接和无菌风险问题。也有一些用户将药液罐放在二楼，灌装机放置在一楼，通用液体的静压供液，这同样需要大储液罐呼吸器来平衡内外压强。这种方式适合产能比较低速的生产线，如果是高速生产线这种方式会有一个非常大的弊端：罐内的液体随着灌装的进行药液会越来越少，供液速度跟不上会出现一系列的问题（这个话题留给下次讨论灌装精度、速度时深入探讨）。还有一些生物单抗类量少而且产品比较昂贵，则会采用储液罐推送到灌装间挨着灌装机进行输送供液，同样这里还是建议采用氮气压给法完成。
如果灌装系统非采用“时间压力阀”灌装，则在灌装机上需要一个缓冲罐来释放药液输送过程中的压力，缓冲罐如何设计大小位置同样关系一系列的灌装精度、滴液、速度问题，这个话题留到下次讨论。缓冲罐上的呼吸器比较通用的方法为泡囊式，使罐内和灌装机内A级区相通。如产品对氧气非常的敏感也可以采用气囊密闭发方案来完成泄压，如下照片。如灌装系统是蠕动泵这种密闭的泄压需要慎重使用，可能会使你的产品灌装精度无法控制。

第二，  灌装前。
药物在没有灌装到西林瓶、安瓿瓶、注射器、卡式瓶等容器内前，我们需要将容器内的氧气进行一个“驱赶”。这是整个过程中最简单的一步，只需通过一根氮气针深入容器底部充气或在瓶口上方用氮气风幕来吹扫。
第三，  灌装过程。
这里对粉态的药物比较困难，目前市面上对于无菌分针剂的灌装法有二种方案:螺杆分装和气流分装。螺杆分装无法做到一边灌装一边充氮，气流分装可以考虑在吹推药粉时采用氮气为动力源，这里需要说明一点吹气的压力需要达到灌装机产家的设计要求（这对氮气的稳定压力供应是一个不小的工程）。
液态的药物在灌装过程中充氮就容易很多了，只需要特殊的充氮灌装一体针即可，这样就可以实现一边灌装一边充氮。如某些特殊产品工艺，也可以考虑考虑灌装过程中抽真空、灌装、充氮一体设计结构：如下图为德国Colanar。这种技术在国外已经非常普遍了。无论是我的老东家博世还是B+S、IMA、高宁格、Inova都有成熟案例。
第四，  灌装后
灌装后密封前是一个空挡期，如果灌装机可以的话尽量快速的进行密封，可以采用氮气风幕来完成保护。对于无菌粉针氮气风幕的设计需要则更巧妙，在不把药粉吹出的情况下尽量用最快的氮气流速来保证。如是液体产品则氮气风幕就足以保护了，这里需要提醒的一点，生产线灌装机在连续运行的情况下基本上是可以保证残氧量的控制的，在紧急停机等待的情况下则需要考验各个厂家设计制造设备时有无考虑这一点。建议大家重点关注这个环节!
第五，  密封
灌装结束之后将进入最为核心的部分，密封环节：重点讨论三种容器西林瓶、安瓿瓶、注射器、西林瓶，要保证低的顶空残氧量。这里需要重点关注胶塞内凹处的处理，这里就“八仙过海”了，我比较了解的两家国外公司即我老东家“BOSCH”和老东家的强劲竞争对手“B+S”,他们的方案是不一样的。我个人比较喜欢我老东家的方案，既简单也无运动颗粒的风险而且还能降低跳胶塞的比例。这里涉及技术保护问题我不能在这里说明敬请理解，如你的产品有这种需要，建议和设备制造商交流沟通。我在这里把可能会忽视的死角告诉大家。

安瓿：此类产品如果需要低的顶空残氧量则一定需要在封口的过程中充氮保护和封口同步，如果没有这一步设计，是无法满足较低的顶空残氧量的。
注射器：这里我把注射器和卡式瓶归为一类了，真空加胶塞是目前大家讨论非常多的一个话题，大家理解只要是真空加胶塞就能满足较低的顶空残氧量，这个观念不是完全正确，如套管加胶塞设计的比较巧妙在加胶塞的过程中充入氮气保护，这样的残氧量一定不会输给真空加胶塞。因为目前还没有技术达到绝对真空状态加胶塞。因为这里会涉及到药液的沸点、被吸出等问题。真空加胶塞则对胶塞的保护会好过套管加胶塞，如下图德国Colanar 公司的真空加胶塞方案。不仅仅能很好的控制真空度还可以更好的控制胶塞在容器内的位置(如何抽真空，留今后讨论)。

这里还想补充一点就是对于大装量的产品如脂肪乳、造影剂等等，在经过前道的工序之后还没有办法很好的控制残氧量要求的，可在扎盖前增加一道抽真空充氮装置将内部的氧气进行再次驱离氮气置换，这个装置需要考虑无菌拆卸快速安装的要求，拆卸灭菌各位同仁不能忽视！

王爽1234

楼主写的还是不错，有幸博世和B+S的设备都用过，整体性能还是不错。
楼主有推销Colanar的意思，我司研发有幸购买了一台Colanar，设备技术理念是不错，功能大体可以接受，就是抽真空加塞会有气泡，很难解决！

xjzc

往往对源头API干燥过程的重要环节没有关注，氧化、结硬块

https://www.ouryao.com/thread-631024-1-1.html

铁人阿强1

路过进来学习一下

小金库

感谢分享。

陈志强1

老师，关于“缓冲罐上的呼吸器比较通用的方法为泡囊式，使罐内和灌装机内A级区相通。如产品对氧气非常的敏感也可以采用气囊密闭发方案来完成泄压，如下照片。”中的气囊密闭法具体是怎样操作的，因为照片看不见，所以再来打扰下您。最近刚接触需要控制残氧的产品，不是很了解。

江鱼眷夏

陈志强1 发表于 2025-1-18 13:30
老师，关于“缓冲罐上的呼吸器比较通用的方法为泡囊式，使罐内和灌装机内A级区相通。如产品对氧气非常的敏 ...

我家原来有个产品也是需要在缓冲的时候控制，后来改造了一下，通过缓慢冲氮气解决了