专用设备的清洁验证

chifangfei

问一下各位：
公司有一个API项目，一年也就生产10几批，设备都是专用的，
问下这个怎么做清洁验证？
1.残留限度怎么计算？
是用0.1%计算，还是10ppm或者别的计算方式
2.是验证小清场后的残留还是大清场后的残留？

292314614

1、您的残留物有哪些？评估是哪些残留物会对下批次影响（影响产品质量）。那这些要求被清洗干净（低于残留限度，这里的残留限度得从工艺、残留的危害去分析），如：基毒的得按TTC阀值制定或者通过TD50计算，对于非基毒的按PDE指定，并建议按MTDD0.001，或10ppm（考虑到API，残留限度可以适当扩大100ppm或者1000ppm（根据接近API的程度制定）制定警戒线。）
2、一般针对于小清洗，可以不进行残留测试，一般大家是目测以下就OK了，对于大清洗后（专用的一般也是目测，定期残留测试，更换产品必须检测）。
以上是您问的2个问题的一般解答。
清洗验证还包括：清洗SOP的开发、取样方法的开发、检测方法的开发、取样点、设备的评估、DHT、CHT等验证。

a1234567890

第一、两种方式计算一下，按照小的来，不过一般原料药用千分之一不是很适用，得换算一下规格；
第二、当然是大清洁啊。

chifangfei

清洁的目的是除去污染。清洁验证不仅要证明清洁方法可以去除污染物，而且要证明，清洁方法本身不会带来污染。

专用线指只生产一个产品，或者同一产品不同规格，或者共用线上同一产品生产的连续生产。

●风险1：正常生产中，有可能生产后无法立即清洁(例如等到下一个班)。那么在等待的这段时间内，待清洁的物质有没有可能降解成其它物质，或者有没有可能随着水分的蒸发，清洁变得更加困难。

验证需求：最迟清洁时间

●风险2：清洁剂在清洁条件下(例如一定温度和时间)，是否会造成待清洁物的降解。如果降解的话，降解物是否被有效除去。

如果清洁后设备不烘干，或者有些部分不能烘干，那么清洁剂的残留与待清洁物长期接触(例如清洁有效期内)，是否会形成其它杂质。如果形成杂质，那么需要评估目前清洁方法或者清洁有效期的适当性。

验证需求：待清洁物的降解可能性(这个研究通常通过小试完成)

●风险3：清洁剂是否会造成残留，残留量是否足以构成污染。

验证需求：清洁剂的残留

●风险4：虽然是专用线，上一批物质A的残留通常不认为是对下一批物质A的污染。但是从批次完整性考虑，还是应当控制残留量。

验证需求：待清洁物的残留量

专用线的残留量限度是没有法规指南的;欧美国家法规检查员在这一方面的意见也不统一，有的可以接受目视清洁作为残留限度，而有的坚持要检测结果(因为“目视清洁”受人员影响太大)。通常我给客户的建议是每个生产步骤不超过下批批量0.1%的残留限度。

从这个角度而言，清洁剂是否能够溶解待清洁物，对于清洁过程并不是关键问题。清洁过程并不是简单的先溶解、后冲洗，而是一个复杂的物理过程;我见过使用不溶解残留物的清洁剂，最后检测残留限度仍然合格的情况。另外，某些残留物溶解后会降解，反而会造成更大的污染风险。因此，在选择清洁方法的时候，最好进行一个小试，将大量残留物喷洒到模拟的设备表面，然后使用清洁方法清洗，观察残留是否降到限度以下。这是清洁方法开发和风险分析的重要步骤。

●风险5：清洁后，设备有可能受到污染，尤其是微生物污染。

验证需求：清洁有效期

通常通过清洁后和清洁有效期结束后的微生物水平比较，进行评估。
这是在背的网站复制过来的，大家可以按照这个说法给评论下。

chifangfei

a1234567890 发表于 2020-11-9 12:41
第一、两种方式计算一下，按照小的来，不过一般原料药用千分之一不是很适用，得换算一下规格；
第二、当然 ...

您好，10ppm这种计算方式一般是用于共用设备，用于专用设备是不是太严格了；清洁验证验证清洁后满足下一批次的生产，那验证大清场的目的是什么，我在这点上有点迷茫，还请指点下

zhuo2121

专用设备，如果你产品比较稳定不会降解什么，可以不用做活性物质残留。

尹格里希

chifangfei 发表于 2020-11-9 12:54
您好，10ppm这种计算方式一般是用于共用设备，用于专用设备是不是太严格了；清洁验证验证清洁后满足下一 ...

专用你可以采用10~1000PMM，根据风险定，不一定是10PPM

nmsl

API专用设备按照10ppm完全就是在给自己挖坑，按照0.1%标准算就可以了，其它计算方式什么MTDD、LD50、PDE，专用设备跟这些有啥关系

张佳虎

专用设备生产原料药，如果没有清洁难题。一般是要进行目视检查和微生物限度监测，不需要原料药残留的量化监测，

也可以用10ppm、千分之MTDD、ADE/PDE计算，上批次产品是产品A，下批次产品是产品A，然后用TOC(总有机碳残留）来检测就可以了

专用设备一般不存在成分交叉污染（如果原料药成分降解较慢或稳定，降解成分无毒），清洁没有问题，目视检查就可以了

LanBo

看看APIC指南吧

chifangfei

nmsl 发表于 2020-11-9 13:22
API专用设备按照10ppm完全就是在给自己挖坑，按照0.1%标准算就可以了，其它计算方式什么MTDD、LD50、PDE， ...

您好，0.1%标准计算是每个生产步骤不超过下批批量0.1%的残留限度？还是别的

chifangfei

292314614 发表于 2020-11-9 13:14
1、您的残留物有哪些？评估是哪些残留物会对下批次影响（影响产品质量）。那这些要求被清洗干净（低于残留 ...

您好，我们公司的这个产品所有设备都是专用的，没有共用设备；而且生产批次很少，一年也就10几批次，如果不做清洁验证总是少点什么，如果做验证目测估计很难通过，需要数据支持；如果有残留的验证那选择小清洗后测试残留，还是有意义的，如果选择大清洗后测试残留，有什么意义呢，一直很是矛盾。

chifangfei

zhuo2121 发表于 2020-11-9 12:59
专用设备，如果你产品比较稳定不会降解什么，可以不用做活性物质残留。

您好，如果专用设备做验证的话，验证那些呢，验证DHT,CHT，只验证这些吗？

zhuo2121

chifangfei 发表于 2020-11-9 14:50
您好，如果专用设备做验证的话，验证那些呢，验证DHT,CHT，只验证这些吗？

如果你设备有用清洁剂比如氢氧化钠清洁，也要检测PH值的；目视检查也是需要的。

292314614

chifangfei 发表于 2020-11-9 14:47
您好，我们公司的这个产品所有设备都是专用的，没有共用设备；而且生产批次很少，一年也就10几批次，如果 ...

目测的限度也是要求验证的。小清洗就是清洗方式简单，大清洗清洗程序复杂、步骤多等，使得清洗干净。小清洗是简单的去除一些残留，这些剩余不影响质量，但随着富集小清洗不能在去除达到要求，就要求进行大清洗。
专用生产设备一样要求进行清洗验证的，这个是明确的。验证内容：残留、微生物，CHT、DHT等。

nmsl

chifangfei 发表于 2020-11-9 14:40
您好，0.1%标准计算是每个生产步骤不超过下批批量0.1%的残留限度？还是别的

对。没人会关注你一个专用设备的清洁验证。甚至按照APIC指南，专用设备0级，无需验证，目视合格即可

mrcc0804

专用设备完全可以就目视啊   做下两个时限的微生物就行了

爱吃锦鲤型

感谢各位大佬科普

但求无悔

药品生产验证指南（2003版)版中关于专属设备验证，提到的就是2点，1是清洗剂的残留验证；2.是终产品放行前要做微生物分析的设备清洁后要进行微生物测试。

wgx1979

chifangfei 发表于 2020-11-9 12:46
清洁的目的是除去污染。清洁验证不仅要证明清洁方法可以去除污染物，而且要证明，清洁方法本身不会带来污染 ...

值得学习下