关于使用回收溶剂进行原料药合成新增杂质问题？

苍耳1991

请教：使用回收溶剂进行原料药合成产生的新的未知杂质，经过调查，明确为回收溶剂在回收过程中，溶剂发生缩合，产生的一个溶剂杂质，这个溶剂杂质与原料药反应生成一个新的杂质。因原料药中该杂质量较小，小于0.03%，无法提纯进行结构确认，进行了质谱检查，推测出可能的杂质结构，并且对这个杂质进行了小试合成，经过了大量小试试验也能证明其由回收溶剂产生。基于以上调查，该杂质结构无警示结构（查询ICHM7），同时因该杂质量不超过0.1%，该杂质在稳定性考察中含量下降，无增长趋势，是否可以基于此将该杂质作为一个未知杂质进行控制？限度定为小于0.1%？含该杂质的原料药是否可以放行？

chemren2012

如果确认来源且非基因毒性杂质，可以只进行研究，不定入标准。

大呆子

0.03%如果在原料药的研发过程中是要研究的，反正我们是会研究。可以通过合成或者富集的方式获得，然后进行研究说明或者进行控制

苍耳1991

chemren2012 发表于 2021-1-21 13:40
如果确认来源且非基因毒性杂质，可以只进行研究，不定入标准。

难点在于该杂质反应条件比较苛刻，回收溶剂中有，而生产时又时有时无。目前无法进一步进行结构确认，只能通过质谱猜测和通过小试试验相互辅助，判断其无警示结构。这样是否理由充分？

苍耳1991

大呆子 发表于 2021-1-21 13:44
0.03%如果在原料药的研发过程中是要研究的，反正我们是会研究。可以通过合成或者富集的方式获得，然后进行 ...

通过富集的方法，制备出的量太少了，而且含量在60%，没办法做C谱和H谱。不超过0.1%的杂质不是不需要做定性研究吗？

chemren2012

苍耳1991 发表于 2021-1-21 13:44
难点在于该杂质反应条件比较苛刻，回收溶剂中有，而生产时又时有时无。目前无法进一步进行结构确认，只能 ...

1、合成出来，和有该杂质的批次留样在一个序列下检测，同时再混养检测，确认保留时间是否一致。
2、对合成出来的该杂质进行质谱鉴别，与历史批次该杂质的质谱结果进行对比。

建议这个杂质还是要确定结构的，要不然分析太多都没有说服力，审评时估计不会接受的。

nmsl

确认非基毒我觉得可以放行，但是后续要想办法防止在溶剂重复回收中产生富集

一世英名

1、一般很少用回收溶剂做反应的；
2、改杂质在稳定性中含量会下降，为什么，降解产生新的杂质？
3、不是基毒，≤0.1%，按照未知杂质来控制。

915_雨

分析化学中   就算只提纯到几滴  都能进行结构确定，当然药厂是肯定没这技术的

yuansoul

一世英名 发表于 2021-1-21 16:23
1、一般很少用回收溶剂做反应的；
2、改杂质在稳定性中含量会下降，为什么，降解产生新的杂质？
3、不是 ...

按 已知

杂质 控制

dyq214

溶剂回收不是要和新的标准一致？还是受这个说法也是有空间可操作？