对于确认、验证的一些看法及探讨

Acappella

qixiaoguang 发表于 2021-7-22 09:10
您好，您是否考虑出差性质的工作，我们需要验证方面的人才，可以加我微信yoy_7065

谢谢，我是成都的。可能不太适合

Acappella

PQ运行确认
总体思路是：确认设备的对于生产需求的符合性，这是整个设备确认最具有意思的一个项目了。因为设备在确认的前面所有特点都将基于此处的得到一个展开性的结果。再确认时应该所有项目在做一次。
再确认的风险同样是是设备运行一段时间后，某某性能可能发生改变或不可控。
确认项目可以分为3点来进行
①设备的负载稳定性确认
确认内容：确认设备在负载情况下一段时间内运行是否稳定，有无异响，剧烈振动等，就是设备运行的平稳性
确认的原因：明确设备的稳定性，设备的平稳性不会随时间的变化而变化。
②设备负载的控制能力
确认内容：设备能按照预定的设置参数工作，并达到预期的要求
确认的原因：确认设备的控制能了及设备的性能是否可以满足工艺的要求，对于工艺的符合性确认
③设备均一性确认（重复三批次或更多）
确认内容：如混合机的混合均一性、干燥类设备的干燥均一性、粉碎机的粉碎均一性，压片机的质量（重量、含量、水分等）均一性等，有些设备可具有不同的均一效果，应当都经行确认。
对了，取样是一个很重要的点，一般如果是能单独取样的，比如烘箱这类的，有烘盘，可以按几何原则经行取样，如果对于制粒这样的，就按出料量取吧，开始出料、1/6、2/6、、、、、6/6这样，总之就取样点分布整个生产过程（区域）。
确认的原因：确认设备的性能符合工艺的要求，质量均一。
三、设备中的特殊项目
制水设备
工艺流程一般都是这样
原水箱→换热器→机械过滤器→活性炭吸附→阳离子软化器→阴离子软化器→保安过滤器箭头→RO→RO→EDI→纯水箱→紫外消毒→用水点
（RO和EDI排列会根据我们本地的水质做出选择，常用有RO→RO→EDI、RO→EDI、EDI→RO等。）
下面说说他与常规设备的不同之处，首先在在IQ方面是和一般设备一样的，培训、文件资料、外观、标识、公用介质、安装、仪表，但在安装时，我们需要格外提起这几项确认，（水要防止微生物的滋生）
①、用水点排水口的3D、6D原则（防止死角）
现在有那种做好的阀门了，不用像以前那样自己做了，有资料说明白就好了
②、排水口距离确认
上面流程中的存水、过滤、除去离子的设备会涉及到清洁、除水垢等，会涉及到排水的问题，这些地方的排水口如果太近，滋生微生物，会污染纯化水制备系统。
③管道焊接点及管道的光洁度
在施工完毕后，应对管道经行酸洗钝化，有条件的施工单位，可以让其提供焊接点的内窥照片
④自动排水能力
确认整个系统的排水是可以靠自重将水完全排出的，即整个排水系统是有一定坡度的，确认是找到最低点，检查是否可以将水排完。
在OQ时，就具备独立性了，首先相同之处，权限的确认、控制的确认。不同之处是，需对清洁、消毒时的加热保温能力经行确认，类如巴氏消毒，能否达到消毒温度，62-90℃，常用的是80℃左右，消毒30s以上。

特备注意的时，因为制水系统是一套连续且全程密闭的设备，所以对材质的要求一定为非脱落、不易生锈、均有稳定且有一定耐温性的设备。

最后就是最麻烦的PQ了，一般在新确认时分为三个阶段
第一阶段，需要每天对制备系统出口、储水箱总出口、总回水口及各用水点进行取样
目的是确认制备系统能生产出合格的纯化水，一般验证周期在2-4周，但我觉得挺不适用的，按GMP，≥3批次吧，加上检测怎么则都得10天以上了。
第二阶段，需要每天对制备系统出口、储水箱总出口、总回水口及各用水点进行取样
目的是确认制备系统能持续均一的生产出合格的纯化水，同样，一般验证周期在2-4周，但如果还按GMP的≥3批次只做3批次，会显示不出重复性和稳定性，所以给它一个加倍处理，做6批次比较合理。

第三阶段，日常检测阶段，需要每天对制备系统出口、储水箱总出口、总回水口；而各用水点能在3个月内循环对其全部进行一次取样即可。
目的是考察季节、环境会不会对纯化水质量有所影响，其实我认为也是对稳定性的一个考察。

另，如果平时纯化水日常检测做的好，以后就每年对水系统经行一个回顾，保持在确认状态就可以了。

咒逐

验证的表面意义：解一道关于该方法、设备是否能按照预设的工艺或操规运行的论证大题。
验证的实际意义：否决可能产生偏差、OOS但难以证实的可能性，索性整个完整版本一条龙服务。
对比结果：遇到的稀奇古怪的事情越多，验证的目的越清晰，所以做验证资历越老越好。

验证和确认有什么区别：最直观的区别就是，验证失败没关系，开个不合格报告，换个方法换个设备起草新方案继续干，直到找到正确的方法、参数使之能够符合使用需求。确认失败则是对该方法、设备的否决，需要进行偏差调查，偏差调查确定是方法、设备出问题的话，CAPA一般是舍弃该方法、将设备退回厂家或者报废。
结论：验证可以无限试错，可以不用查原因。确认的失败是一定要彻查原因的。
极端一点讲，验证是创新的，确认是需要循规蹈矩的。即使是作为交叉点的新设备4Q确认，同一种设备第一台进来，可以称之为验证；后续进来的做确认DQ、IQ不说毕竟厂家是主要因素，OQ除了新功能外可以抄第一份，PQ基本照抄都无所谓。

First小刚

期待大佬下文

来自安卓APP客户端

feiyang0418

个人意见：
验证针对于未有的或需要通过验证明确数据的，原文件中规定的关键参数是范围值的，通过验证明确具体数值是最适合的；确认是针对已有的进行确认是否适合，原文件中已明确关键参数的情况。与是设备、工艺还是方法无关。仅为个人意见，可以探讨。

顾珂杰

总结的很不错

zhagnqiujiayan

谢谢分享！！！！！！

Acappella

feiyang0418 发表于 2021-7-27 09:02
个人意见：
验证针对于未有的或需要通过验证明确数据的，原文件中规定的关键参数是范围值的，通过验证明确 ...

在规定范围内是取一个风险点最低的工艺值，这样符合本身文件的要求，也降低了风险！确认或验证的目的也达到了

123118119

顶起来，，，

Acappella

灭菌类设备
物理性灭菌方法一般常用的有干热和湿热两种，灭菌设备根据预先设定的灭菌程序对设备经行确认，常用的灭菌锅、干燥箱等，方法都是擦不多的，主要针对灭菌所具有的特殊性说明。
首先针对湿热灭菌的设备，以灭菌锅这种类型设备为例，永远不变的是，IQ安装确认：
IQ安装确认
培训、文件资料、外观、标识、公用介质、安装、仪器仪表，
这里的仪器仪表要相对要求注意点，因为在OQ时进行热分布情况的确认，所以会有自己测试时使用的温度探头，记录时间会使用校验的秒表、时钟最好，如果温度探头是设置开始记录时间和停止记录时间的是最好的。降低了我们人员操作的误差，降低风险。或者设备自带时间记录功能也是比较好的。
OQ运行确认
控制性确认、权限确认、运行稳定性确认及空载热分布确认（包含布点方式），运行稳定性确认及空载热分布确认可一起经行。
PQ性能确认
负载运行稳定性确认、负载热分布确认（包含布点方式）、负载热穿透确认（热分布确定布点方式）及生物指示剂挑战试验，负载运行稳定性确认及负载热分布确认可一起经行，负载热穿透确认及生物指示剂挑战试验可一起经行。
在这种设备确认时，我们一定不要有空载热分布可能无法完成，但我负载热分布可能完成这样的想法。虽然确实存在这样的情况，但这样是增加了日常使用时的风险，不符合GMP宗旨了。毕竟我们一般都只是经行3批次验证而已。另外空载热分布确认必须经行，因为此时我们证明的是设备本身所具备的性能，如果设备达不到，则说明设备的设计存在缺陷，如果写了URS、DQ，那就比较惨了，前面的报告可能都结不了报告了。（因为我以前比较挑战）
接下来是关于此类设备布点的原则，
通常情况，在小体积的温度分布验证中，我们所使用的探头是不少于10个，大体积适当增加。
1、按几何布点原则，就是至少9个，上下四角=中心位置（根据设备具体体积指定），
2、加上温度探头的监测对比点，仪器是否显示是否属实，若和四角同位置的话可以放置一个进行共同监测，
3、是考虑可能会影响温度变化的点，如灭菌锅中的排气孔位置
没有文件规定说必须一定要放置多少个，布点的原则是能最大限度监控设备内部温度各区域的情况。
负载热分布的目的：确认负载条件下，各区域的温度符合灭菌程序，找出温度最差点（或区域），确定热传投的位置。
负载热穿透的目的：确认灭菌程序能达到预期的灭菌效果，热能可穿透（瓶呀、玻璃器皿呀），灭除内部的菌类。
生物指示剂挑战：噬热脂肪芽孢杆，与热穿透放置的位置相同。使用灭菌和未灭菌的经行培养后颜色对比，
灭菌合格的不会变色（紫色），不合格或者没灭菌的是黄色。这个就比较直观了，
然后是干热灭菌，其实流程大部分都是一样的，但干热的会多出一个去热源的方法。另外，干热灭菌的程序设定的温度较高，我们呢，在测试前后，需对使用的探头都进行自校准，校准温度为我们使用的温度（使用校验合格的干井炉校准，增加验证的可信任度。）
IQ安装确认
培训、文件资料、外观、标识、公用介质、安装、仪器仪表，
OQ运行确认
控制性确认、权限确认、探头前校准、运行稳定性确认及空载热分布确认（包含布点方式），运行稳定性确认及空载热分布确认可一起经行。
PQ性能确认
负载运行稳定性确认、负载热分布确认（包含布点方式）、负载热穿透确认（热分布确定布点方式）、生物指示剂挑战试验、探头后校准，负载运行稳定性确认及负载热分布确认可一起经行，负载热穿透确认及生物指示剂挑战试验可一起经行。
这里使用的指示剂有两种，
第一种时干热灭菌的，枯草芽孢杆菌黑色变种，当时我们买的的是枯草黑色变种芽孢生物指示剂（菌片）ATCC9372，将灭菌后的菌片无菌移至培养液内，经34℃48小时培养后，若培养液变浑浊，颜色由红变黄判定为阳性。若培养液澄清，颜色不变（红色），判定为阴性。（不同厂家的是不同的，都是使用说明的）
第二种是去热源使用的内毒素指示剂，灭菌后降低3个对数或以上的对数。（这里涉及了微生物的知识，相对前面的要复杂一些，因为有鲎试剂的灵敏度等，我也不是特别的清晰，就不多叙述了）
需要知道的一些定义
湿热
Fo：指Z取10℃ 时，一个湿热灭菌程序赋予被灭菌品121.1℃下灭菌的等效灭菌时间。
干热：
D值：D值是指在一定温度下，杀灭90%微生物（或残存率为10%）所需的灭菌时间。在一定灭菌条件下，不同微生物具有不同的D值；同一微生物在不同灭菌条件下，D值亦不相同。因此D值随微生物的种类、环境和灭菌温度变化而异。
Z值
Z值是指灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需提高的温度。
F值：F值为在一定温度（T）下，给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定Z值所产生的灭菌效果相同时，所相当的灭菌时间，以min为单位。
FD值：指Z取50℃，Tref取250℃时，一个干热灭菌程序在250℃条件下干热产生的致死率或是内毒素破坏效果的累积时间。
维持时间：灭菌室内参考测量点及验证各部分的温度连续保持在灭菌范围内的时间。

Acappella

实验室仪器，这属于精密仪器类，相对要复杂一些，电子天平、干燥箱、水分滴定仪、粒度仪、液相、气相、霉菌培养箱、低温冰箱、稳定性试验箱、红外、紫外等
这些设备小，但部件多，确认也就繁琐一些了，确认时永远逃脱不了的IQ
IQ安装确认
培训、文件资料、外观、标识、公用介质、安装、仪器仪表，
OQ运行确认
控制性确认、权限确认、空载运行稳定性确认、特殊性确认
PQ性能确认
控制性确认、负载运行稳定性确认、检测稳定性
需要特别注意的点在
特殊性确认：
比如温度、湿度相关的，需要有布点分布图（说明点位为什么监测，点对应的位置）
比如液相的流速准确性、进样体积精密度、柱温等
检测稳定性：
这里使用已知物料，重复测试，来检测稳定性，比如知道某产品90%粒度为5μm，连续检测不小于5次（具有重现性即可），计算检测后数据的RSD，这个值应小于2%，此值越小，说明检测仪器的稳定性越好。
然后检测我们生产的产品，连续3批次，检测结果均要满足我们的质量标准。

其实在设备的确认中具有很高的相识性，每次确认的设备可能都不同，但最终都归结到我们的出发点上，所有设备确认的项目都是由我们的风险分析所规定，风险分析，都是从人、机、料、法、环五点确定，所以在风险分析时，尽量从这五点上的多考虑一些，这样确认就全面了。
好像头脑风暴也是这样搞的，说人就会有操作-控制，那风险点就出来了，操作的项目也就出来，机-有没有特殊性，有，特殊性是什么，怎么降低这点的风险，大致就这样吧，目前我对设备理解的也就这样了，还需要看更多、更远。真就是耐得住寂寞，你才会让时间冲洗出你对知识的不足。

另外说说布点，布点这其实在掌握逻辑后挺容易的，首先一个设备要布点，
第一个就是按几何布点的方式先让它充满设备（四角+几何中心）
第二个就是找出会导致温度（或湿度）发生波动的地方，比如：排气口，进气口，
第三个就是一定要在设备本身所具有的探头处放置一个对比探头，目的是确认设备探头与测试探头的误差。
第四点是根据设备大小适当增加位置检测点。如果设备太大，就把他拆开，拆成一个个1-2m3的盒子，相同的点就除去。比如这样：

云深不知处s77

可以考虑去乙方工程公司一类的做验证吧，挺吃香的

haiaug

江苏这边的工作有没有考虑

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Acappella

哈哈，找到了工作！感谢各位

山东小哥

这么好的帖子为什么没有火起来？

suxinyu

同入行3年，虽然我有工作但是还没有你做的熟练呢，佩服