如何提高多肽成药性？科学家用化学修饰告诉了我们答案

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在胰岛素问世的将近一个世纪以来，有超过 80 种的多肽药物已经成功上市并用于多种疾病的治疗，包括糖尿病、癌症、骨质疏松症、多发性硬化症、艾滋病毒感染和慢性疼痛等。多肽正在影响着世界，但多肽药物未来的市场成长会在哪里？成药性差，半衰期短，无法口服这些问题能否得到解决？




目前多肽药物主要分布在七大基本治疗领域，包括罕见病、肿瘤、糖尿病、胃肠道、骨科、免疫、心血管疾病等，其中罕见病、肿瘤和糖尿病是拉动多肽药物市场的“三驾马车”，带动着多肽药物的发展。但多肽为什么能吸引众多科学家的关注呢？这就要从它的发展历史说起了......

百炼终会成“金”
1922 年胰岛素第一次应用于临床标志着肽疗法领域的兴起。虽然当时使用的是从动物胰脏中提取的胰岛素，但它彻底改变了Ⅰ型糖尿病的治疗思路。四十年后，合成的肽类激素如催产素和加压素开始加入临床应用，一些商业集团如 Robert Schwyzer 和 Charles Huguenin 向该领域的进军也增加了人们对于多肽作为治疗药物的商业兴趣。但在那时，利用液相化学合成多肽往往需要花费数月甚至数年的时间，直到 1963 年多肽固相合成方法（SPPS）的发明以及纯化方法如高效液相色谱法的发展，多肽药物才极大地引起制药行业的关注。

此后，有研究者确认了多肽是一种关键的生物介质，并且具备显著效力、选择性和低毒性的特点，同时也意识到它的局限性：较低的口服生物利用度，血浆稳定性差及循环半衰期短，这些优缺点被发现于小分子药物发展的黄金时代（1970 到 1980 年，每年会有大约 20 种口服有效的新药被批准上市）。此外，多肽大规模生产的昂贵成本令人望而却步，而只有那些在低剂量下有效的肽激素激动剂才被认为具有商业可行性。这些条件都限制了制药行业对多肽的开发，曾令多肽药物的开发一度停滞不前。

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多肽药物发展时间线

之后，多肽作为亚型选择性探针应用于受体研究以及作为先导化合物才得以在市场继续存在，但这也为起始于 1980 年的第二波多肽药物开发浪潮提供了基础。1982 年，得益于风险基金和生物技术公司的支持，利用重组技术生产的人胰岛素获批上市；1985 和 1989 年，合成的促性腺激素释放激素亮丙瑞林和戈舍瑞林分别获批上市。

这些药物在商业上的成功证实了多肽药物在市场上的可行性，而药物输送技术、配方和合成的进步鼓励了市场对于多肽的投资和研究的增加。据统计，2000 年到 2010 年期间进入临床的多肽数量达到了 1990 年的两倍之多；而在过去的十几年，多肽市场复合增长率高达 10.80%，未来的 10 年里即使按 6% 的复合增长率保守估算，在 2025 年时多肽市场也可达 400 亿美元。

如今是生物工程的时代，相对普通化药，多肽药物的生命周期更长，是一个极有潜力的掘金领域，人们对多肽药物的热情也会随着市场的高涨而推向高潮。但有一点不得不让我们产生质疑，多肽的缺陷该如何攻克呢？

肽激素时代
其实人们很早就清楚内源性人类激素较短的代谢半衰期（数分钟）是阻碍其成药的难题， 并且也采取了多种药物化学的方法来改善它们的稳定性、效力、选择性以及药代动力学和药效学相关的一些性质。

最早的尝试是在催产素和血管加压素上进行的。研究者试图用化学修饰的方法来增加这些内源性配体的稳定性、效力和选择性，包括 d-氨基酸、非天然氨基酸、氨基末端（N-末端）加帽、脱氨基、N-末端或羧基末端（C-末端）延伸和二硫键模拟物等，并成功地获得了一批药物，例如去氨加压素、特利加压素、卡贝缩宫素和阿托西班等。

一、生长抑素
生长抑素是一种由 14 个残基和一个二硫键组成的肽类激素，它能够抑制生长激素、胰岛素、胰高血糖素、胃泌素、分泌素和促甲状腺激素的分泌，但由于其短暂的体内半衰期（不到 3 分钟），因此本身没有什么治疗价值。人们对它的稳定性进行了系统的研究，包括将关键残基替换为丙氨酸、d-氨基酸，对 N 端残基进行甲基化修饰等，并通过这些研究确定了 β-转角药效团的价值：作为寻求具有更高代谢稳定性的类似物的先导序列。并在之后成功获得了一个药物——奥曲肽，奥曲肽被用于治疗肢端肥大症、腺瘤和胰腺、乳腺、前列腺肿瘤。而在帕瑞肽的开发中，研究者对 N 到 C 末端进行了环化，与生长抑素相比，其半衰期大幅增加至约 12 小时。

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药用生长抑素的开发

后来研究者通过许多观察发现肿瘤细胞至少会表达 5 种生长抑素受体亚型中的一种，这一发现不仅推动了亚型选择性类似物的开发（包括兰瑞肽、伐普肽和帕瑞肽），也促进了肽闪烁扫描和肽受体放射性核素治疗的提出。




在放射性核素治疗中，放射性元素如 111 铟（In），90 钇（Y），68 镓（Ga），99m 锝（Tc）可以通过螯合基团选择性与不同的生长抑素类似物结合。目前已获批的放射性药物包括铟 In 111 喷曲肽、锝 Tc 99m 地普奥肽、镓 Ga 68 DOTA-TATE、镓 Ga 68 DOTA-TOC、铜 Cu 64 DOTA-TATE等。最近，镥 Lu 177 DOTA-TATE 被批准用于治疗生长抑素受体阳性胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，这也重新激发了人们对多肽应用于放射性核素治疗的兴趣。

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以多肽为基础的诊断试剂

二、超级激动剂
超级激动剂可以使受体脱敏和下调从而产生类似于拮抗剂的治疗效果，这个策略首次被应用于基于促性腺激素释放激素（GnRH）的药物开发。

临床上，阻断 GnRH 的功能可用于癌症治疗、青春期延迟、雌激素依赖性女性疾病的治疗、性别重新分配和体外受精治疗等。其中一些早期超级激动剂到目前看来仍然是非常成功的，例如醋酸亮丙瑞林和醋酸戈舍林在 2019 年的年销售额高达 20 亿美元和 8.13 亿美元，被市场所认可。

同时 GnRH 拮抗剂的开发也取得了不俗的成果。多肽固相合成法（SPPS）技术的发展使得在拮抗剂设计中可以更广泛地使用非天然氨基酸，从而生产出成功的 GnRH 拮抗剂，如西曲瑞克和加尼瑞克。

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经过化学修饰的GnRH激动剂、拮抗剂及它们的半衰期

另外，不同的多肽传递系统也在陆续开发中，包括皮下缓释、肌肉注射以及鼻内递送等，最常见的递送形式是疏水性储库，它可以增加多肽发挥作用的持续时间。可生物降解的 poly(d,l-lactic-co-glycolic acid)/poly(lactic acid) 微球储库制剂能够在每周一次或者更小给药的频率下保持稳定的药物浓度，例如用于治疗前列腺癌的亮丙瑞林微球，其给药频率为 6 个月一次。目前市场上有 8 种利用该缓释给药系统的多肽药物。

多肽，正在影响世界
据不完全统计，已经有大约 80 种多肽药物进入了全球市场，肽疗法的研究也在继续稳步推进，有超过 150 种的多肽进入临床试验，400-600 种多肽处于临床前研究阶段，也有相关研究成果不断涌现。例如，最近国家纳米中心在核酸与多肽交叉研究中取得进展，为构建核酸/多肽杂合体系提供了新方法，将促进核酸与多肽两个领域的交叉发展，为生物医学应用研究提供新方向。

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考虑到多肽领域投资和研究力度的加大，多肽合成技术的成熟，生物制剂的成功以及制药行业维持新药批准率的压力，预计肽疗法市场将在未来几年继续保持扩大势头。欢迎关注 陶术生物 药物筛选一站式平台公众号 了解更多资讯。

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2019 年部分顶级多肽药物销售额

References

1.Muttenthaler M , King G F , Adams D J , et al. Trends in peptide drug discovery[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2021, 20(4).