【珐成浩鑫杯】 生物制品研发阶段动物药效试验模型的选择

刘贺煜

生物制品作为药品具有一定的特殊性，在新药研发阶段开展动物药效试验需要考虑以下几点问题。

1， 生物制品的安全性

在动物试验阶段，生物制品的安全性主要是过敏。很多生物制品作用于人体并不会产生过敏反应，而作用于动物则会生产过敏反应。这也是很多生物制品在进行热原检测时，只使用鲎试剂而不使用家兔法的原因之一。因为有些生物制品会使家兔因过敏而发热，导致假阳性。

动物试验的首选是小鼠。如果我们的所研发的生物制品会导致小鼠过敏，那么我们应该换一个品种的小鼠，或是更换其他动物如大鼠、家兔等。

2， 治标还是治本

由病因导致病症，如何患了流感而发烧。流感病毒是病因，发烧是病症。那么我们在选择模型的时候就要考虑是模拟病因还是只模拟病症。

治疗病症，如人促红素（EPO）的效果是升高红细胞，这是一种典型的治疗病症的药物，它只会治疗红细胞降低这个病症，而不会治疗为什么红细胞会降低。我们设计一个人促红素（EPO）的药效试验，我们选择辐射降低红细胞、细胞毒类药物降低红细胞这两种模型都可以。

治疗病因，比如我们研发一个治疗流感的抗体。发烧是流感的常见病症，只要治疗了流感就一定会降烧。很多人都把降烧看做流感是否痊愈的指标。那么我们设计一个治疗流感抗体的药效试验，能否只选择单纯发热的模型呢。当然是不能。这个抗体在临床上降烧，是通过治愈流感这个病因而降烧，而本身并没有直接降烧的功能，所以我们设计这种药物的模型，不能仅模拟病症，而是要直接模拟病因。

3， 生物制品是否会对动物生效

  翻开药典很多生物治疗的名字，比如人促红素（EPO）等一堆人什么什么的名称，从这些名字上很明显就能看出来，这些生物制品可能只会人体起作用，或是对动物提高效用或是降低效用。

   那么在动物试验上就可能存在，我们所研发的生物制品对某些动物无作用，我们就需要更换其他种类的动物。

   动物试验所提供的只是一种可能性。生物制品大多具有很多种相同功效的结构，比如蛋白有不同的空间结构，它们具有相同的功能，但效果有强弱。假设我们研发一种蛋白，它有结构1、结构2和结构3三种，动物试验的结果表明，它们都有效，其中1最强，3最差。但在临床上作用与人体也一定是1最强，3最差么。并不一定，这只是一种可能性。这是我们不得不面对的风险。

4， 转基因动物模型的选择

  现在转基因动物很火，在动物试验上应用很广。但不是所有的转基因动物模型我们都能拿来直接用。某基因敲除小鼠会产生某情况，可能是相关的受体不表达、可能是相关的配体不表达或是配体和受体都不表达。如果我们所研发的生物制品是配体，那么我们就不能选择受体不表达的动物模型，而是要选择配体不表达的模型。

   举个例子，我们研发人促红素（EPO）。我们选择一种红细胞降低的基因敲除动物模型，而我们选的这种动物是不表达EPO受体（我们假设这种动物是存在的）。人促红素（EPO）要是产生升红细胞的作用，它首先要和EPO受体结合。而这种动物根本就没有相应的受体，我们打再多的人促红素（EPO），也不会有升红细胞的效果。

   

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