虚惊一场：美国动物试验终止难，影响国内几何

沁人绿茶.

转自丨深蓝观
撰文丨方澍晨 高翼
编辑丨高翼

国内一家做器官芯片的企业，本来已融资结束，但在刚过去的国庆假期里，许多投资机构又急切地找上门来。

所谓器官芯片，是一种借助生物、电子、力学等多学科做出的一种人工器官生理微系统，用以模拟人体的各种生理学反应。很大一块潜在应用场景便是改变在药物和毒理测试中代替实验动物。

投资机构突然如此热衷于器官芯片，是由于美国参议院在9月29日通过的一个法案:FDA现代化法案（FDA Modernization Act 2.0）。该法案的主题，是推动减少临床前试验对动物的应用，用更现代的科学方法取而代之。

一度有媒体解读说，该法案出台后，美国制药界未来几年可能大幅减少使用实验动物，因此这项改动会是一场行业的“大地震”。

不过，制药圈对此反应平静——临床前的动物实验仍然非常有必要，而且目前并没有好的替代方式，这样的“行业大地震”显然还非常遥远。

毕竟，你让动物保护组织的人去参加临床试验，吃一种没经过临床前安全性验证的在研药，他们可能也不愿意。

因此，虽然一些投资人在这个法案出台后清晰地看到了器官芯片的未来，但大家心里也还是清楚，新药开发过程中，取缔掉动物实验，绝非一朝一夕之事。

行业对于“天价猴子要完”的观点，更多是出于此前对于猴价疯涨的一种“报复性心理”。






但一来猴子作为最接近人类的灵长类动物，其体外实验的必要性要被取代还有待时日；二来猴子因为繁殖慢、成长周期长导致的供不应求会持续存在，因此对于猴子，三五年之内仍然很难看到供需格局上很大的变化。


01 法案的背后，短期内意味着什么？

FDA现代化法案引起业界广泛关注的首要原因，是其中提到要终止animal test mandate，即终止“动物实验强制令”。

这一强制令设立于1938年，产生的诱因是多起严重的药品安全事故。
早期，药厂推出一款新药时，并不需要证明其安全性。当时，美国医药界常将人工合成的磺胺类药物用作抗菌药。由于这类药物不溶于水，一家药企为将其制成儿童愿意喝的甜味液体，选用了二甘醇作为溶剂。该药物在上市数月后造成了100余人死亡。

为了避免悲剧重现，1938年，美国总统罗斯福签署了《联邦食品、药品和化妆品法案》，规定所有药物上市前都需要提供安全性证据。而用于人体之前，先在动物身上测试安全性，也成了过去几十年唯一的选择。

2022年的FDA现代化法案，在措辞上，将“动物试验”改成了“非临床测试和试验 （nonclinical tests and studies）”。后者包括基于细胞的分析、类器官、微生理系统、计算机模型等等，同时也仍包括动物试验。

同时，这项法案还包括另一项拟议改革的内容：不再强制生物类似药（即生物药的仿制药）进行动物试验。

对生物类似药的这一规定，一位投资人分析道：“这是有长期数据支撑的。生物仿制药大约十多年前在欧洲开始出现时，对它究竟跟原研药差多少，那时候的科学、临床认知、市场反馈都还不能下结论，因此FDA出于谨慎，规定即使是仿制药，也要做动物试验。”他介绍，但经过多年的证据积累，已足以判断生物类似药的安全性，“有底气规定这类药可以不做动物实验了”。

但新药不一样，就像一辆新车出来，碰撞测试肯定避免不了。为了保障药物的安全性，动物试验仍然不可缺少——人类对药物安全性的需求，与1938年时并无两样。而动物试验的替代方案，到2022年的今天，其实也仍然远不够成熟。

在一位长期关注临床前试验的投资人看来，短期内这一法案对制药界“主要是观念的影响”。他指出，在动物保护组织多年推动下，美国制药界以前都觉得要减少动物试验，但没有明确标准。

同时，由于监管部门强制要求做，所以即使是大家觉得没必要、有一点浪费的试验，也必须做。

而这一法案通过之后，对动物试验不再做强制要求。“特别是对于生物类似药的要求，明确了以后做大分子生物类似药，就可以不用动物实验了，而可以用替代方案，即使替代方案还都很弱小、很不成熟。”他说。

他指出，这“确实把原来的监管性的门槛给打碎了”。

而相较于美国，欧洲的动物保护意识更为激进。早在美国出台这一法案之前，欧洲已陆续有类似规定，一些跨国化妆品巨头已因此不再在欧洲进行动物实验，基本都转到亚洲来做了。

02 替代方案有哪些？目前成熟度如何？

目前看来，最有可能部分替代动物试验的技术就是类器官和器官芯片。不过，与真正动物系统相比，这类技术还很不成熟。

“把动物实验比作成年人，替代方案还都是小朋友。”一位投资人比喻道，“但器官芯片或者类器官相关方案，至少已经是一个上小学的小朋友了；AI的成熟度次之，可能相当于幼儿园。”他说，而其他技术，都还是“襁褓中的婴儿”，离成熟更远。

什么是类器官或器官芯片？

简单来说，类器官是由细胞发展而来、高度模拟真实器官特征的小型体外器官模型。器官芯片则更进一步，以类器官为基础，在芯片上构建三维的人体器官生理微系统。

上述投资人以肺纤维化为例，“这是一个器官性的疾病，如果单个的细胞去做临床前试验，怎么可能去验证这个药在肺纤维化过程当中，在细胞上面有没有效果？不可能的。”

“把细胞发展成为类器官，做成一个芯片的格式，让它模拟出部分人体或者动物肺的功能。然后把治疗肺纤维化的药在它上面去模拟一下，看能否起到一些功效。”他解释，“当然只能部分验证，因为它跟真实的肺的情况是完全不一样的。”

目前的相关技术，仍然停留在这一阶段的研究上。

不过，器官芯片将来要替代动物试验，到这一步还远远不够。

他仍以肺纤维化为例解释：这种疾病不是单一的肺的问题，还涉及到人体代谢、消化系统里面成纤维细胞等复杂的病理病变。

因此，如果仅仅有一个人造肺芯片，在上面试验效果不错，也并不能说明这款药就能成功。器官芯片发展的下一步，是“要做成器官的综合”。

而在真实的人体中，药进入后会在体内循环，还涉及血脑屏障等等，需要考虑的方面更多。现有的模型还远未到能让科研人员信服的地步，就更不用提标准更严的监管机构。因此，器官芯片要真正起到较好的模拟作用，还需要再进一步。

“把多种人造器官芯片组合起来，再串联起来形成系统的运作，还可能进一步加入生理、运动等相关功能。在这样的模型上再去模拟，看这个药究竟在人体里的代谢，对这种特定疾病的治疗效果怎么样。”他畅想器官芯片的未来。

目前，临床前测试的另外一条分支正发展得如火如荼，那便是基因编辑动物。在常规实验动物身上，做一些基因的添加或敲除，使得疾病模型的针对性更强，出来的数据也更有说服力。

这样，可以更精准、有效地使用实验动物，某种意义上也和动保组织希望减少动物实验的初衷一致。

鼎晖投资的高级合伙人柳丹，既投了一家做类器官的公司，也投了做基因编辑小鼠的公司。在他看来，这是一种思路上的两种方向，也是一种时间维度上价值投资上的对冲。

对于器官芯片方向，他表示这个领域的发展时间也还要很多年，五年后可能有一个和模式动物相互促进的发展过程，但至少在目前还没到做减法的地步。“一定要给它时间成长，但它也一定会长大。”

03 影响何时传递到国内？
这一法案只是针对美国境内企业的监管标准，对其他地区并没有什么约束力。不过，中国的药监部门也已展现出对相关技术的浓厚兴趣。


中国药监局旗下的中国食品药品检定研究院，已开始与业内企业共同讨论，制定器官芯片行业标准。如果按照正常进度，接下来的节奏应该是标准出具，然后中检院拿着报告，报送CDE，最后再形成正式的法规。“这次的法案，可能会起到加速作用。”上述投资人表示。

自从加入ICH之后，中国的药监部门在监管技术和新规则方面与世界一线接轨越来越快。无论是药监去年提出的以临床价值为中心临床指导原则等宏观性指示，还是CDE每周一更的各种细分治疗领域的临床指导原则，新东西只要有用，能对行业起到正向作用，CDE都很愿意参与其中的推动。

但是，回到此次FDA出台的关于动物实验新规，对临床前试验标准的改变，近年最主要的影响还是对临床早期的模式动物，例如小鼠。猴子是新药用于人之前的最后一道也是最重要的一道关卡，没有谁或者某种技术，能够较快承担得起这么大的责任。

“所以，这次法案的出台，更多的轰动在于投资圈。大家看到了一个新的爆点出来可以去追逐一下，也看到了器官芯片这个方向的潜力。”一位投资人提到，“但与此同时，对于一些做普通小鼠的公司，比如Charles River，可能会产生一定的影响，可能会倒逼它们向更高端方向做，比如基因编辑小鼠。”

“但器官芯片这个行业，在监管、合规和技术上的门槛，不比制药领域其他赛道低。”上述投资人补充道。

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