药品注册申请审评期间变更工作程序（试行）

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前言

为规范药品注册申请审评期间的变更，保证药品的安全、有效和质量可控，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品注册管理办法》和《药品生产监督管理办法》等法律法规规章制定本程序。

01适用范围及基本要求

（一）药品上市许可申请审评期间，发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更的，申请人应当撤回原注册申请，补充研究后重新申报。药物临床试验申请、药品上市许可申请、补充申请和境外生产药品再注册申请等技术审评期间发生的其他变更适用于本程序。

（二）为保证审评质量与效率，审评期间，申请人或药品上市许可持有人提出的变更，不应影响原申报事项的技术审评。

点评

上市许可申请，如果发生了可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更，导致已申报的技术资料中数据和结论不再可靠，影响了原申报事项的技术审评，则必须撤回原注册申请，避免无效审评。

（三）药品上市注册申请审评期间确需发生变更的，鼓励申请人提前与药审中心沟通交流。

点评

目前与CDE的沟通交流的渠道包括

1）申请沟通交流会议；

2）在申请人之窗提出一般性技术问题咨询；

3）电话咨询；

4）针对在审品种，与项目管理人电话或邮件联系。

本条沟通交流，选择以上第四种方式更为稳妥和高效，原则上在3个工作日即可收到反馈。

若对反馈结果存在分歧，或者当前的法规和指导原则没有涵盖情况，也可尝试参照《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》的通告（2020年第48号）》，申请Ⅲ类会议进行沟通交流。

02变更情形与工作程序

（一）药物临床试验申请和临床试验期间的补充申请审评期间的变更

1. 申请人名称变更（不包括主体变更）、注册地址变更和注册代理机构变更等不涉及技术审评内容的，申请人应在该申请的专业审评状态（申请人之窗品种审评进度的当前状态显示为“专业审评中”）书面告知药审中心并提交相关证明性资料，如变更前后的营业执照等，并加盖申请人或注册代理机构的公章。

变更注册代理机构的还应当提交境外申请人解除原委托代理注册关系的文书和新的委托文书，并提交公证文书和中文译文。

2. 药物临床试验申请审评期间不接受申请人主体变更和涉及技术的变更。

点评

• 在临床试验申请和临床试验期间的补充申请审评期间，不接受申请人主体变更，不接受涉及技术的变更，仅接受申请人名称的变更。
• 伴随着临床试验的开展，药学研究不断深入；在每一项临床试验结束后，根据临床试验的结果，调整处方、工艺、质量标准，符合药物研发的基本规律；但是，一旦各期临床试验的样品已经生产，临床试验方案已经确定，随意变更药学技术要求，无法保证受试者的安全，无法保证临床试验结果的可靠性。因此，在临床试验申请和临床试验期间的补充申请审评期间，不接受涉及技术的变更是合理的。
• 目前我国IND申请实行默示许可制，时限为60工作日。临床试验期间，如发生影响受试者安全的变更，应提出补充申请，时限也为60工作日。如果在以上时间段内接受新的技术资料，从时间上也来不及。
• 《药品注册管理办法（局令第27号）》第八十八条规定：“药物临床试验申请、药物临床试验期间的补充申请，在审评期间，不得补充新的技术资料；如需要开展新的研究，申请人可以在撤回后重新提出申请。”本指导原则中的规定，落实了药品注册管理办法的要求。
  

（二）药品上市许可申请审评期间的变更

1.仅发生药品注册申请人主体变更的，受让方应当向药审中心提出补充申请。该申请与药品上市许可申请关联，一并送局审批，原上市许可申请审评时限不变。

药品上市许可申请审评期间药品注册申请人主体发生变更的，由变更后的申请人承担相应责任，并保证药品注册申报全过程信息真实、准确、完整和可追溯。

申报资料参照《国家药监局关于发布〈药品上市后变更管理办法（试行）〉的公告》（2021年第 8 号）附件 4 整理，对应项目无相关信息的可在项下注明“不适用”并说明理由。

申报资料中还需包括变更前后的药品注册申请人填写的《药品注册申请人变更确认书》（见附件）。

其中，境内生产的药品，还应当提交药品注册申请人和生产企业相应的《药品生产许可证》及其变更记录页；境外生产的药品，还应当提交《药品注册申请人变更确认书》的公证、认证文书，并附中文译本。

点评

• 根据《国家药监局关于发布〈药品上市后变更管理办法（试行）〉的公告》（2021 年第 8 号）：“申请变更境内生产药品的持有人，受让方应当在取得相应生产范围的药品生产许可证后，向国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）提出补充申请”。与本指导原则一致。
• 目前来看，变更持有人有两个时间节点，一是NDA审评期间，由变更后的申请人（未来的持有人）提出补充申请，二是产品上市后，由变更后的持有人，按照《国家药监局关于发布〈药品上市后变更管理办法（试行）〉的公告》（2021 年第 8 号）的要求，提出补充申请。两种情况申报资料要求一致。
• 在NDA审评期间，就可以物色适合自己的品种了，先下手为强！另外，NDA审评期间即可变更申请人（即商业化后的持有人），而不需要等品种获批；这样也有利于品种的转让，盘活产能，促进行业的良性发展。
  

2.发生技术变更的，其变更事项分类和技术要求参照已上市药品变更相关指导原则的要求执行。

发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更，申请人应当撤回原注册申请，补充研究后重新申报。

发生除重大变更以外的其他涉及技术的变更，申请人应当在原注册申请的专业审评状态提出补充申请，该补充申请与原注册申请关联审评。如提交的补充申请，经审评确认属于重大变更的，补充申请不予批准，同时申请人应当撤回原注册申请，补充研究后重新申报。

审评结论与申请人预期不符的，申请人可参照《药品注册审评结论异议解决程序（试行）》办理。

补充申请申报资料应参照已上市中药、化学药品以及生物制品变更事项及申报资料要求整理。

点评

• 对于上市后的变更：根据《药品注册管理办法（局令第27号）》、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）（2021年第15号）》，对于重大变更、中等变更、微小变更，分别按照补充申请、备案、年报的方式完成申报。
• 对于审评期间发生技术变更的：同样参照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）（2021年第15号）》中的技术要求，对于重大变更，如口服固体制剂由干法制粒改为湿法制粒，则申请人必须撤回原申请重新申报；对于中等和微小变更，申请人应提出补充申请，并与原注册申请关联。
• 本指导原则明确了审评期间申请人主动提出补充申请的途径，改变了过去只能等待发补，或者等拿到批文后才能提交补充申请的局面。
• 审评期间发生技术变更并提交补充申请的，审评时限以剩余时限较多的申请计（参见本指导原则“其他”项下第三点）。因此，在可能的情况下，若想早日获得批件，可以在获得批文后再提交补充申请、备案或者报告，且备案资料的审评在省局即可完成。
• 化学药品补充申请的申报资料，参照《已上市化学药品变更事项及申报资料要求的通告（2021年 第15号）》；生物制品补充申请的申报资料，参照《《已上市生物制品变更事项及申报资料要求》的通告（2021年第40号）》；中药补充申请的申报资料，参照《已上市中药变更事项及申报资料要求的通告（2021年第19号）》。
• 本指导原则适用于中药、化学药和生物制品药品注册申请审评期间的变更。
  

3.发生其他不涉及技术审评的药品注册批准证明文件及其附件载明信息变更的，申请人应当及时书面告知药审中心并提交相关证明性资料，如变更前后的营业执照、生产许可证及其变更记录页等，加盖申请人或注册代理机构的公章。

变更注册代理机构的还应当提交境外申请人解除原委托代理注册关系的文书和新的委托文书，并提交公证文书和中文译文。

点评可与项目管理人联系，在申请人之窗以公文形式电子提交，或给CDE寄送函件。

（三）上市后补充申请、境外生产药品再注册申请审评期间的变更上市后补充申请、境外生产药品再注册申请审评期间的变更按照《药品上市后变更管理办法（试行）》执行。

点评上述情形不适用本指导原则，而应该参照《药品上市后变更管理办法（试行）》执行，因为品种已经获批上市。

审评期间申报补充申请的，申请人可在注册申请表特别声明事项中明确是否需要与在审品种关联审评。

03其他

（一）审评期间的补充申请收费标准参照《国家药监局关于重新发布药品注册收费标准的公告》（2020年第 75 号）等要求执行。

点评根据《国家药监局关于重新发布药品注册收费标准的公告》（2020 年第 75 号），对于无需技术审评的补充申请（如NDA期间的申请人主体变更），境内生产和境外生产均为0.96万，对于需要技术审评的补充申请，境内生产为9.96万，境外生产为28.36万。

（二）上市申请审评过程中发生生产场地变更，申请人需根据场地变更对制剂的影响进行评估，引起的关联变更情形按照相关指导原则进行判断。

点评

场地变更通常会涉及一系列变更，且很多是重大变更。根据本指导原则，一旦NDA期间发生重大变更，需要撤回重新申报。因此，建议NDA期间尽量不发生场地变更。

（三）品种关联后，关联的品种审评时限保持一致，以剩余时限较多的申请计。

（四）原料药在审评期间的变更参照制剂变更的相关要求管理。

点评原料药不是药，但按照药品管理。

（五）对于可来函告知的变更事项，申请人可书面来函或在申请人之窗电子提交公文。

（六）在药品注册申请审评阶段，申请人/持有人可在专业审评状态提交稳定性研究数据。

点评2022年9月23日，CDE发布一项常见一般性技术问题：问“如何在审评过程中补充稳定性研究资料？”答“对尚未完成审评的注册申请，在该品种药学专业审评结束前，申请人可以将稳定性研究资料和符合中心规定的通知要求提交的稳定性资料采取邮寄或现场提交的方式进行提交；对已完成审评的品种，不再接收此类资料。”

（七）本工作程序自发布之日起施行。

点评2021年6月23日发布的 “《药品注册申请审评期间变更工作程序》（征求意见稿）”转正，即日起施行。

附：药品注册申请人变更确认书

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