【分享】遗传毒性杂质中的分子警示化学结构

GMP学习中

遗传毒性杂质的认定是一个非常复杂的过程，不同的监管机构出台各自的指南，指导遗传毒性杂质的认定、分析与监控。这篇文章主要从化学警示结构（structure alert）的角度来进行阐述，而非从监管策略的方面指导。

遗传毒性警示结构 (genotoxic strucutre alert) 的概念是在 1980 年代/1990 年代首次阐明，特别是 Ashby 和Tennant(1)的结论基于大约 300 种化学品的亲电性和 DNA 反应性（由 Ames 测试数据评估）之间的相关性。从那时起，已经测试了更多的化合物 (>8000)，并开发了基于 QSAR 软件的复杂系统，例如 DEREK、TOPKAT、MCASE 和 Toxtree。需要注意的是，含有亲电基团（或芳香族伯氨类物质，可被代谢活化而产生遗传毒性）的结构警报的化合物可能是，也可能不是 Ames 阳性。

常规遗传毒性物质警示结构

常规遗传毒性警示结构(2)（细菌回复突变检测）如表1 所示。

Müller等人建议将杂质通过其毒理数据（均发表在文献中或来自遗传毒性测试）和化学结构的比较分为5类，以通过结构警告的手段预测其遗传毒性。(3)

第 1 类：已知同时具有遗传毒性（致突变的）和致癌性的杂质：

该组包括已知的动物致癌物，具有遗传毒性机制的可靠数据和人类致癌物。已发表的有关化学结构的数据证明了该类杂质的遗传毒性。

第 2 类：已知具有遗传毒性（致突变性）但致癌性未知的杂质

该组包括基于常规遗传毒性测试证明具有致突变性，但具有未知致癌潜力的杂质。

第 3 类：警示结构，与 API 的结构和未知的遗传毒性（诱变）潜力无关

该组包括的杂质，可以因为其结构与遗传毒性产生关联，但尚未作为分离的化合物（只是具有警示结构，但未作为独体化合物）进行测试。它们之所以被选中，是因为它们的化学结构中含有警示结构，并使用基于专家知识系统来确定构效关系。警报功能部分不存在于API 的结构（否则API就成为潜在遗传毒性物质），而仅存在于API关联的降解物或者杂质之中。图二描绘了一些广泛认可的 DNA 反应性，即诱变活性。可以看出，它们与表1中展示的警示结构有很高的相似性。

一些通用的基于规则的警报可能非常不具体（例如，芳香胺的一般警示结构)， 必须进一步考虑化学结构限制、化学环境或实验数据。由于结构警报的相关性不确定，监管行动不应仅基于特定的化学结构来推测物质的遗传毒性；相反，应根据可用的科学文献、有关化学类别的其他未发表（专有）数据以及其它测试结果，逐案评估遗传毒性。

第 4 类：警示结构，与 API 相关

该组杂质含有警示结构，而且其API分子含有相同的警示结构。杂质的遗传毒性未知，但活性成分（API）的遗传毒性已经通过常规的遗传毒性测试确定。

第 5 类：没有警示结构或足够的遗传毒性证据

这个群体可以被现有的ICH Q3A(R)、Q3B(R) 和 Q3C 指南覆盖。

必须强调的是，以上的分类系统将仅仅用于决定杂质是否具有高风险，以至于需要将每日摄入量控制在非常低的水平。因此，这种分类不是遗传毒性的一般分类。

一些监管评估人员错误地将特定结构特征指定为警报的情况并不少见。例如，人们经常对甲磺酸和对甲苯磺酸的潜在残留物提出疑问，这两种物质都没有结构警报并且是 Ames 阴性。在对涉及活性药物成分 (API) 合成的起始材料和中间体的回顾性分析中，发现最常见的结构警示基团是芳香胺、芳香亚硝基、烷化剂（比如卤代烷烃）和迈克尔加成反应受体。其他不太常见的警报组包括酰卤、环氧化物、肼和肟。

化合物降解导致的潜在遗传毒性杂质   

经常被忽略的一个问题是，API或者中间产物的降解也有可能产生遗传毒性杂质。图三总结了一些这方面的案例：

参考文献：

[1] Ashby, J. et al.  Definitive Relationships among Chemical Structure, Carcinogenicity and Mutagenicity for 301 Chemicals Tested by the U.S. NTP. Mutat. Res. 1991, 257, 229–306.[2] Safety Evaluation of Certain Food Additives and Contaminants, WHO Food Additives Series 40; http://www.inchem.org/documents/jecfa/jecmono/v040je17.htm.[3] Müller, L. A rationale for determining, testing, and controlling specific impurities in pharmaceuticals that possess potential for genotoxicity. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2006, 44, 198–211.

声明：文章转载于【注册圈】，来源于医药领袖 ，作者Dr. Yang，文章版权归原作者所有，本文仅做转载分享~

Magicyao

保险起见，还是都用软件算一下再做决定吧。

xqliu

学习了，谢谢提供分享。

小金库

感谢楼主，谢谢分享