新版欧盟GMP附录1 - 对清洁消毒的影响之消毒剂验证

joysun

背景

欧盟GMP附录1《无菌药品制造》终稿终于在2022年8月25日在行业的高度关注和热切期待中公开发布了，其最后实施期限是2023年8月25日。经历了14年先进技术发展和质量风险认知的提升，新发布的无菌附录详细说明了对药品生产企业的质量体系的新要求，也代表了未来国内外对于无菌产品的监管要求和发展方向。新的附录中的污染控制策略（CCS）的提出， 也将生产中微生物相关污染的识别、评估和控制提升到了一个系统性的新高度。

作为CCS的组成要素之一，清洁消毒的相关要求也进行了诸多更新和升级，我们会在后续的公众号发布中逐条讨论，本篇将重点关注新标准对于消毒验证的影响及一些常见问题讨论。

“4.34 The disinfection process should be validated.Validation studies should demonstrate the suitability and effectiveness ofdisinfectants in the specific manner in which they are used and on the type ofsurface material, or representative material if justified, and should supportthe in-use expiry periods of prepared solutions”

“4.34 消毒程序需要验证。验证方案应该体现消毒剂在现有特定使用方式和表面材质，或经评估代表性材质上的的适用性和有效性，配制溶液需要证明其使用有效期”

基于新的标准要求，对于消毒剂验证标准或指南是否有推荐？

新的标准中确认了消毒剂需要验证的要求，但暂时还没关于制药行业终用户必须执行的消毒剂验证标准或指南。建议可以综合实验室测试和现场测试的结果以满足新的验证要求。

对于实验室测试，大部分用户可以选择一些认可度比较高的标准方法如（EN，ASTM，消毒技术规范等）并加以适当调整，如加入环境分离菌种或实际现场的表面材质进行测试；选择以标准方法为基础的原因是这些方法的建立考虑了更多控制因素。

对于现场测试，迄今为止还没有较为明确的标准方法。部分用户会在实际现场在至少3次轮换周期内，针对不同的具有代表性的设施表面进行密集（较常规频率更高）环境采样并进行环境数据比对。其判定标准一般为消毒后环境污染负载应低于消毒前。

哪种消毒剂实验室验证方法会更容易受到监管机构的认可？

同样的，附录1中未明确指定验证方法类型。

但4.34提出验证研究需要体现消毒剂在特定使用方式下，在实际应用表面上（或经评估的代表性材质）的适用性和有效性，根据此要求，可以推断表面测试方法较悬液测试方法更加适用，涵盖机械力的方法（擦拭法）也会更为接近实际适用情况。用户可以根据自己的实际使用方法和环境对相关标准方法进行选择和优化。

是否有通用的消毒剂验证方法？

不同国家和地区的标准方法会存在一定的差异，同时也会有一些用户选择自己的内部定制的方案。但这可能导致尤其是一些国际大公司，在不同地区的生产之间执行了不同的验证方案和方法，进而导致了对一些通用材质/菌种进行了重复测试。如果能够定制一种通用的方法，如艺康Validex通用验证方案，则更有利于这些厂区之间共享经验和数据。同时能够定制一个科学可靠的、设计精良的验证方法，也更代表了其对洁净生产环境的有效控制能力。

环境监测结果一直合格，是否还需要完全遵守消毒剂的有效接触时间？

为了证明消毒剂的效力，消毒剂厂家需要在可重复的条件下进行测试，同时确定有效的接触时间。这个参数对于终端用户选择消毒剂也具有参考意义。同时终端用户也需要自己进行测试，验证实际现场的有效接触时间并制定规范。确保接触时间是保证消毒程序有效性的重要环节，因此需要按照标准程序进行操作。

需要注意大部分的监管机构更倾向于认可“湿”的接触时间，迄今为止也少有对消毒剂干燥之后效力的评估方法和数据。为了便于确定适用的接触时间，终端用户可以在实际应用方式（喷洒/擦拭）下来测试相关消毒剂在实际现场的蒸发时间，以此为参考确定接触时间用于实验室研究。

在验证中应该使用多少验证菌种和测试表面？

虽然法规并未规定需验证的菌种范围和数量。但随着污染控制中对环境监控和菌种鉴定越来越高的关注，建议用户可以根据实际环境监控数据建立一个筛选矩阵：即了解自己的洁净室内菌群分布情况，以及有代表性的表面材质种类，以确定最主要/关键的测试表面，以及相关的污染菌种；不需要对所有表面/菌种一一测试，而是根据产品和相关性合理化验证测试，如可适当减少杀孢子剂对营养体细菌的测试，合理化醇类对于大面积表面的效力测试等。

同时，终端用户可以寻求消毒剂供应商的支持，看其是否可以提供标准数据之外的补充测试数据，以帮助降低或优化自己的验证负担。

如果使用了湿巾/抹布，如何来进行验证？

新的附录1中对于验证方式方法中提到了：“基于其特定的使用方式”验证其适用性和有效性。基于此建议，对于拖把/湿巾等的应用方法，如果可以在验证方案中加入物理擦拭作用，会更加符合实际应用情况，也是更加适用和推荐的验证方法。

可参考的擦拭验证方法包括EN 16615， ASTM E2362和ASTM E2967等，用户可参考这些标准方法，根据实际实验室条件和应用场景做适当调整（如擦拭力，湿巾类型、擦拭路径、判定标准和接触时间等），定制更加适用的验证方案。

即用型消毒剂，是否还需要进行验证？

附录1中明确地规定了终端用户需要对所使用的消毒剂进行验证，因此对于即用型消毒产品的验证要求也是一样的，需要综合考虑应用环境、使用方式和环境菌种，选择合适的方法来进行效力验证，并确定使用有效期。

同理，如果消毒剂产品厂家可以提供更多的数据和信息，可以适当参考引用，以减少自身工作负担。

如果是自配的消毒剂，应该进行哪些验证？

根据附录1的要求，需要对所使用的消毒剂进行适用性和有效性的验证。对于终端用户自己制备的消毒剂溶液，需要对其质量负责，即需要证明相关消毒剂溶液可以达到污染控制的要求-比如A/B级环境所用的无菌消毒剂需要满足的制备要求（过滤器完整性，无菌测试，设备灭菌，使用有效期验证等）；如果配制的非无菌产品，则需要进行生物负载测试、有效期验证等。

是否可以使用第三方实验室进行验证测试？

答案是肯定的。终端用户最重要的工作是需要完成“消毒程序验证方案合理化”的目标，即为什么选择这种消毒剂和验证方法，确定合理的验证参数。但是消毒剂测试实验本身是十分繁重且复杂的工作，因此我们更加推荐用户使用设备更有针对性、经验更为丰富的并具有资质的独立第三方实验室来完成这部分的实验工作。在减少工作负担的同时，数据也更具说服力。

图文来源：洁净室污染控制 艺康生命科学

Youlooksobeauti

收藏一下，增加一个消毒剂还不知道怎么走

gmy0061

感谢分享，学习了

某人12

Qualification testing of a new antimicrobial chemical agent should include both laboratory and insitu testing. 现场测试出自？

浮光

我们正在做艺康的消毒液验证，不太懂

303318293

感谢分享，学习了

aas2231

感谢分享~~~