【分享】化学表征（未知可沥滤物研究）作用之建立生物学等同性

于文琪 · 发表于 2023-5-9 13:36:01

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本帖最后由凉风于 2023-5-12 08:49 编辑

今天分享的这个应用思路，主要适用于同公司产品变更/换代时，直接使用前代产品的生物学报告进行注册的场景

先甩一个发补案例

来自于2020年国内发补。

等同性比较和分析实际上是一个比较古老的概念了，2007年345号文明确指出等同性比较的目的是期望证明两者有相同的生物安全性。

同时2022年年底发布的16886.18-2022附录C也给出了一个“确定生物学等同性的原则”

主要由以下要素构成：

1.化学等同性：两种材料或医疗器械的化学特性足够相似的情况，以至于其组分和加工不会引起额外的或不同的毒理学问题。（根据16886.18、ISO 10993-17）

2.物理等同性：两种材料或医疗器械的物理特性足够相似的情况，以至于其构造、形态、形貌和摩擦学不会引起额外的或不同的生物相容性问题。（根据ISO/ 10993-19）

3.材料等同性：证明两种材料或医疗器械在化学和物理方面具有等同性的情况。

4.接触等同性：两种材料或医疗器械的预期临床使用足够相似的情况，以至于生物学评价的终点相同。(根据16886.1)

5.生物学等同性：证明两种材料或医疗器械在材料和接触方面具有等同性的情况。如果可以建立生物学等同性，那么现有医疗器械的生物相容性就可以扩展到新的或改良的医疗器械中。（根据16886.18）

如图所示，建立生物学等同性的难点在于如何证明材料等同性。

我们都知道，“足够相似”是一个伪命题，99.9%的相似和98%的相似理论上都算是足够相似。

所以化学等同性和物理等同性应该落在“其组分和加工不会引起额外的或不同的毒理学问题”以及“其构造、形态、形貌和摩擦学不会引起额外的或不同的生物相容性问题”即对组分，加工，构造，形貌等入手建立其材料等同性。

而在实际的应用中，常见的产品升级/变更基本是：①造产品所用材料来源或技术规范改变②产品配方、工艺、初包装或灭菌改变

这种情况下通过普通的论述是无法建立化学等同性的，于是16886.18 附录C给出了如下解决方案：

总（chong）结（fu）一下等同性示例的几种情况：

1.相同接触情况下，拟用材料中含有的化学物质或残留物与其拟取代的临床已确立材料具有相同或更好的毒理学安全性。

2. 拟用材料具有比其拟用接触方式更高接触程度的临床应用史。

3. 拟用材料的成分和可溶出物与临床已确立材料等同。

4. 拟用材料与临床已确立材料的可溶出物成分种类和数量不变,唯一区别是前者中的添加剂、污染物或残留物已经去除或比后者有所减少。

5. 拟用材料与临床已确立材料的可溶出物相对量没有增加,唯一区别是前者使用了比后者更能降低可溶出物水平的加工条件。

6. 拟用材料的成分和可溶出物与临床已确立材料等同。

7. 拟用材料与现行标准规定材料的一致性及拟用材料符合现行标准中规定的用途、接触时间和程度。

通过对残留物/添加剂/污染物等可沥滤物的研究，可以去建立化学等同性。

实际案例中的等同性，通常采用如下手段建立等同性

物理等同性：TGA测试、DSC测试、SEM测试和SEM-EDS测试。

化学等同性：FTIR测试、Py-GC-MS测试，以及同浸提条件下的可沥滤物对比研究。

与常规的未知可沥滤物不同的是，等同性研究通常不需要对所有超出AET的物质进行全解析，对存在差异的物质进行解析评估即可，所以理论上来说等同性研究的工作量要稍低于常规的未知可沥滤物研究。

如有错误欢迎指正。

lgh960814 · 发表于 2023-5-9 14:31:42

真的很不错，学到很多，非常感谢！

cdgreat · 发表于 2023-5-10 09:17:16

等同性论证是一个途径，但是不确定审评是否可以接受所有产品都这么做

于文琪 · 发表于 2023-5-10 09:35:59

cdgreat 发表于 2023-5-10 09:17
等同性论证是一个途径，但是不确定审评是否可以接受所有产品都这么做

所以同产品的变更，升级的场景是最稳妥的

飞天小神猪6 · 发表于 2023-5-10 09:44:32

厉害了，要是能有参考的生物评价报告模板就更好了。从标准出发，建立生物评价的框架和逻辑。学习了。

古he月 · 发表于 2023-5-10 12:16:14

非常优秀，谢谢分享

人间_四月天 · 发表于 2023-5-12 08:43:00

谢谢分享！

Daisydab · 发表于 2023-5-12 13:57:40

本帖最后由 Daisydab 于 2023-5-12 14:00 编辑

非常精彩，近期正在尝试用可沥滤物研究来豁免部分生物学评价终点

于文琪 · 发表于 2023-5-14 12:52:39

Daisydab 发表于 2023-5-12 13:57
非常精彩，近期正在尝试用可沥滤物研究来豁免部分生物学评价终点

可沥滤物可以找我们哦

aligcp · 发表于 2023-5-23 14:23:45

您好，感谢分享化学表征！我还有一些疑问，1、在您总结的第3条中，材料的成分指的是材料本身含有的物质吗？还是通过浸提的方式检测出的物质？2、整个化学等同性的研究是通过浸提的方式开展的吗？3、在“化学等同性”的定义中，提到“材料的组分”，这个“组分”指的是材料本身含有的物质还是通过浸提检测出的物质？

于文琪 · 发表于 2023-5-24 09:18:11

aligcp 发表于 2023-5-23 14:23
您好，感谢分享化学表征！我还有一些疑问，1、在您总结的第3条中，材料的成分指的是材料本身含有的物质吗？ ...

1.是指“拟用材料的成分和可溶出物与临床已确立材料等同”这一条么

例：同为pebax材质，只不过注塑工艺时，使用的助剂（抗氧剂，表活等）不同

那么，材料的成分对应PEBAX的主体材质，可溶出物对应使用的助剂残留，小分子物质等

2.浸提的方式主要是研究一些残留物，单体，溶剂，增塑剂等等，这部分实际上更落于“不会引起额外的或不同的毒理学问题”。在进行这一步之前，得通过FTIR 测试和Py-GC-MS 测试，来确认是否其主成分的一致性。

3.在满足16886.18-2022附录D的情况下，浸提实验所浸提出的物质，通常都是材料本身含有的物质。当然也会有类似MDI水解为MDA的情况。但可以在解析过程中被识别。

aligcp · 发表于 2023-5-29 12:37:35

于文琪发表于 2023-05-24 09:18
1.是指“拟用材料的成分和可溶出物与临床已确立材料等同”这一条么

例：同为pebax材质，只不过注塑工艺时，使用的助剂（抗氧剂，表活等）不同

那么，材料的成分对应PEBAX的主体材质，可溶出物对应使用的助剂残留，小分子物质等

2.浸提的方式主要是研究一些残留物，单体，溶剂，增塑剂等等，这部分实际上更落于“不会引起额外的或不同的毒理学问题”。在进行这一步之前，得通过FTIR 测试和Py-GC-MS 测试，来确认是否其主成分的一致性。

3.在满足16886.18-2022附录D的情况下，浸提实验所浸提出的物质，通常都是材料本身含有的物质。当然也会有类似MDI水解为MDA的情况。但可以在解析过程中被识别。

感谢老师解答。还有一个疑问

，您说的“可溶出物”和“可浸提物”是一个概念吗？还有一个词语叫“可提取物”。

来自苹果APP客户端

孙俊 · 发表于 2023-5-30 14:05:39

老师，不是同公司产品变更/换代的，可以比嘛?

比如满足下面这两条

1.相同接触情况下，拟用材料中含有的化学物质或残留物与其拟取代的临床已确立材料具有相同或更好的毒理学安全性。
2. 拟用材料具有比其拟用接触方式更高接触程度的临床应用史。

于文琪 · 发表于 2023-6-3 19:29:49

aligcp 发表于 2023-5-29 12:37
感谢老师解答。还有一个疑问，您说的“可溶出物”和“可浸提物”是一个概念吗？还有一个词语叫“可提取物 ...

其实是一个意思，英语单词是一样的。。。我的理解是为了区分药包材和器械的翻译

于文琪 · 发表于 2023-6-3 19:41:09

孙俊发表于 2023-5-30 14:05
老师，不是同公司产品变更/换代的，可以比嘛?

比如满足下面这两条

感觉您说的可能更多的是为了同品种比对，那是另外的一种应用方式。

振振公子 · 发表于 2023-6-3 19:42:52

谢谢分享！

冉小冉 · 发表于 2024-1-9 15:46:15

Daisydab 发表于 2023-5-12 13:57
非常精彩，近期正在尝试用可沥滤物研究来豁免部分生物学评价终点

跟一个尝试结果