伏立康唑治疗肿瘤合并侵袭性肺曲霉菌感染患者的药学监护与分析

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前言

　   肿瘤患者免疫力低下，易感染曲霉菌［1］。侵袭 性曲霉菌（invasive aspergillosis，IA）感染因其感染隐匿、难以诊治和高死亡率等特点被临床医生所重视。据我国医院感染监控网分析，医院真菌感染率从 1993 年 -1996 年的 13.9% 上升至 1998 年 -1999 年的 17.1%、1999 年 -2000 年的 24.4%。IA 感染特别是肺部曲霉菌感染多发生于有严重基础疾病 的患者，预后差，病死率达 50%~100%［2］。常用抗 IA 药物有两性霉素 B、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、卡泊芬净等，两性霉素 B 脱氧胆酸盐既往被认为是治疗 IA 的“金标准”，但目前许多有经验的临床医生和最新版的美国感染病学会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）指南均推荐伏立康唑作为首选药物，且至少获得了 1 项大型随机临床试验结果的支持［3］。 　

　   研究显示伏立康唑作为 IA 的一线用药，具有较好的疗效［4-7］。但由于其体内药代动力学个体差异大，且易与其他药物发生相互作用，需要通过血药浓度监测（therapeutic drug monitoring，TDM）制订和调整个体化给药方案。研究表明侵袭性真菌感染使用伏立康唑行血药浓度监测可有效优化抗菌效果、降低毒副作用［8］。笔者结合实例分析，详细介绍和论述了伏立康唑治疗肺曲霉菌感染的药学监护要点。

1　伏立康唑 TDM 简介

　伏立康唑具有非线性药代动力学特征，同一剂量可出现较大的血药浓度差异，治疗窗窄。伏立康唑通过细胞色素 P450 同工酶代谢，包括 CYP2C19、 CYP2C9 和 CYP3A4。这些同工酶的抑制剂或诱导剂可以分别升高或降低伏立康唑的血药浓度。其中药物代谢酶 CYP2C19 具有遗传多态性。以上影响药代动力学及药效动力学特征的诸多因素均是实施 TDM 的指征［8］。伏立康唑用药时AUC/MIC、谷浓度 /MIC 均与疗效相关，谷浓度可以预测其有效性及安全性，监测谷浓度比 AUC方便可行。因此，我们建议伏立康唑 TDM 监测稳态谷浓度，但不推荐常规监 测峰浓度来预测临床疗效［9］。

2　伏立康唑治疗肺曲霉菌感染的实例

2.1　实例 1 ：伏立康唑治疗胃癌合并侵袭性肺曲霉菌感染合并结核患者

       患者男性，78 岁，体重 56 kg，因“反复咳嗽、咳痰、咯血 20 余天，再发 1 天” 入住呼吸内科。既往 2 型糖尿病 20 余年，长期服用格列齐特缓释片（60 mg，qd）、阿卡波糖片（100 mg， tid）降糖，自诉血糖控制可行 ；1 年前确诊胃癌，行远端胃癌根治毕 II 式吻合（D2）术，术后病检回报为中分化腺癌，直径 2cm×2 cm 大小，溃疡型，侵犯达肌层，无脉管及神经侵犯，胃周淋巴结无转移 （0~16），术后未行化疗，病情稳定 ；无吸烟、饮酒史。 入院诊断 ：咯血查因 ；左下肺腺鳞癌 ；2 型糖尿病。 患者入院后考虑存在肺部感染，予以哌拉西林他唑巴坦抗感染及止血对症治疗，降血糖治疗 ；第 5 天 局麻下行纤维支气管镜检查，提示陈旧性支气管结核。腹部增强 CT ：原胃区术后改变，未见胃周淋巴 结及其它部位转移。肺部增强 CT ：双肺多发磨玻璃结节，建议定期复查 ；慢性支气管炎继发感染， 动脉硬化。肺部 CT 排除肺部肿瘤，考虑肺部真菌、 结核可能性大。第 11 天患者肺泡灌洗液曲霉菌 检测结果显示，曲霉菌抗原 >4.96 μg·L-1 ↑，G 试验 >488.96 pg·mL-1 ↑，强阳性结果 ；结合患者影像学表现，拟诊肺曲霉菌感染，加用伏立康唑片（0.2 g po q12h）抗真菌治疗。第 14 天 T-SPOT 检测阳性，结合影像学结果，临床考虑肺结核可能性较大，加用异烟肼片 300 mg qd + 利福喷丁胶囊 0.6 g biw+ 盐酸乙胺丁醇片 0.75 g qd + 吡嗪酰胺片 0.75 g qd 口服诊断性抗结核治疗。经抗感染治疗后，患者临床症状明显好转且未出现药物相关不良反应。第 18 天患者自诉偶有闭目后幻视，药师考虑为伏立康唑不良反应，建议行血药浓度监测，症状持续 2 天后自行消退。第 21 天血药浓度结果显示未检测到，医嘱伏立康唑单次剂量加倍 1 次（0.4 g/ 次），患者加倍剂量后感头痛不适，诉不能忍受。复查肺部 CT 示部分结节及晕征消失、变小，考虑前期抗结核治疗有效，停用伏立康唑，继续抗结核治疗。 　

       药学监护 ：临床诊断侵袭性肺曲霉菌感染患者，根据国家抗微生物治疗指南（2015 年版）首选伏立康唑治疗，推荐首剂量为 336 mg iv.q12 h （6 mg·kg-1 iv.q12 h），维持剂量为 224 mg iv.q12 h（4 mg·kg-1 iv.q12 h）或 200 mg po.q12 h。本例患者首剂未予负荷剂量，直接予以维持剂量，达到稳态浓度的时间需要 5~7 天，临床药师建议行血药浓度监测。用药过程中严密监护病情，患者自诉出现闭目后幻视，2 天后自行消退。第 8 天查血药浓度结果显示未检测到，血药浓度过低可导致治疗无效，临床药师建议维持剂量增加。单次剂量加倍 1 次后患 者自诉出现不能耐受的头痛不适，结合影像学考虑目前治疗有效，暂停用抗真菌药出院。建议患者随访一个月后复查肺部 CT，若病情发展则考虑真菌 感染或耐药结核菌感染，需重新进行抗真菌治疗或 更改抗结核治疗方案 ；若病情好转则考虑患者为结核感染，继续按照原方案抗结核治疗，定期复查。 　

       相关分析 ：本病例与伏立康唑合用的药物中， 其代谢与肝药酶相关的有格列齐特、异烟肼、利福喷丁。格列齐特说明书药代动力学提示其可能 有 CYP2C19、CYP2C9 参与代谢，与伏立康唑合用 时，后者作为酶抑制剂可升高格列齐特血药浓度。 异烟肼为肝药酶抑制剂（抑制 CYP3A4、CYP2C、 CYP2E），主要抑制 CYP3A4 的活性。利福喷丁为肝药酶诱导剂，仅诱导 CYP3A4 的活性。此外，如患者属于 CYP2C19 的 UM 超速代谢型药酶（ultrarapid metabolizers，UM）或快代谢型（extensivemetabolizer， EM）人群，伏立康唑血药浓度会偏低。因此，患者使用伏立康唑第 8 天检测血药浓度提示未检测到， 考虑可能受到利福喷丁的影响，亦可能属于 UM 或 EM 人群，以上分析尚需要基因检测明确。

2.2　实例 2 ：伏立康唑治疗肝硬化合并曲霉菌感染患者　

       患者男性，61 岁，体重 65 kg，因“发现乙肝标志物阳性 30 余年，乏力、纳差 10 天”入住血液肿瘤科。入院诊断 ：（1）原发性肝癌 ；（2）病毒性肝炎乙型慢性重型 ；（3）支气管肺炎 ；（4）高脂血症。入院查血常规示白细胞数目 11.49×109 L-1、中性粒细胞比率 77.4% ；血生化示谷丙转氨酶 792 U·L-1、谷草转氨酶 864.7 U·L-1，肾功能正常。入院时考虑合并肺部感染，先后予以美洛西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、美罗培南抗感染治疗，患者症状及临床检查提示病情改善不明显，并出现反复高热。入院治疗第 16 天复查腹部、肺部 CT 提示 ：（1）双肺感染性病变，建议复查排除左下肺脓疡、霉菌性肺 炎 ；（2）左上肺小结节影。考虑肺部真菌感染可能， 诊断性加用注射用伏立康唑（0.2 g ivgtt q12 h），观察病情变化并完善血清 G、GM 试验。查血清曲霉菌抗原 >3.36 μg·L-1↑，G 试验 >312.96 pg·mL-1↑， 联合抗真菌治疗后，患者发热症状逐渐改善，复查血象呈下降趋势，治疗有效。入院第 20 天，经治疗后患者体温恢复正常，复查血象明显下降，肺部 CT 示双肺感染性病灶较前无扩大，治疗有效，诊断真菌性肺炎，予注射用奥美拉唑（40 mg qd）抑酸 护胃。第 42 天，伏立康唑治疗 28 天邀请药剂科会诊调整抗感染治疗方案，临床药师问诊患者精 神、食欲、睡眠均较前改善，无发热，乏力较前改 善，无其他特殊不适。辅助检查 ：查血清曲霉菌抗 原 >2.46 μg·L-1↑，G 试验 >122.43 pg·mL-1↑，血生 化示白蛋白 31 g·L-1，谷丙转氨酶 40 μmol·L-1，谷草转氨酶 54.4 μmol·L-1，总胆红素 108.8 μmol·L-1，直 接胆红素 82.3 μmol·L-1，肌酐 58.2 μmol·L-1，肝功能明显恢复，血常规示白细胞 7.55×109 L-1，中性粒 细胞比率 73.8%。临床药师建议监测伏立康唑血药谷浓度，酌情调整用药剂量，疗程建议至少3个月。第 56 天临床医生复查伏立康唑血药谷浓度为 16.22 μg·mL-1，电话咨询临床药师，建议停药 48 h， 调整用药剂量为 0.2 g ivgtt qd 并积极护肝治疗。第 61 天，复查肝功能及血象均恢复正常，腹部 CT 示 左下肺病灶较前明显减少，治疗有效，查伏立康唑血药谷浓度为 8.5 μg·mL-1，再次调整剂量为 0.1 g ivgtt qd，继续观察病情。第 67 天，再次复查伏立康唑血药谷浓度结果为 4.9 μg·mL-1，次日调整为口服 片剂 0.1 g qd. 继续治疗。第 71 天，患者病情稳定出院，医嘱继续伏立康唑片口服并定期监测血药浓度。患者住院期间肾功能正常，肝功能及血象指标变化详见表 1 ；伏立康唑用药与血药浓度波动情况 见图 1。

       药学监护 ：患者结合影像学考虑可能存在肺部曲霉菌感染，诊断性予以伏立康唑抗真菌治疗。伏立康唑用药后，监测患者的肝功能指标明显上升， 临床药师考虑伏立康唑的肝毒性加重了患者的肝损，需积极进行护肝治疗。对于肝功能不全、低蛋白血症等特殊人群，治疗窗窄、安全性小的药物的血药浓度监测尤为重要，药师建议及时进行血药浓度监测。当血药浓度高达 16.22 μg·mL-1，远远高于高限浓度范围，药师可建议停药 24~48 h，复测，再根据结果确定维持剂量。经过多次根据血药浓度监测结果调整用药剂量、护肝等积极治疗，患者肝功能、血象均恢复正常，治疗有效。 　

       相关分析 ：（1）药动学 ：患者肝功能严重受损，且多次复查血生化提示低蛋白血症。对于肝功能受损的患者，其肝药酶 P450 含量减少、活力降低， 则伏立康唑代谢减少，导致血药浓度升高 ；伏立康唑的血浆蛋白结合率约为 58%，对于低蛋白血症患者，多因素分析显示伏立康唑的蛋白结合率与白蛋白浓度呈正相关（P <0.001）。白蛋白减少使伏立康唑与白蛋白的结合率降低，血清中游离型伏立康唑明显增加，消除加快，从而使伏立康唑的药物代谢动力学（pharmacokinetics, PK）和药物效应动力学（pharmacodynamics, PD）发生改变［10］，对血药浓度的影响可能不大，但可导致不良事件风险增加。 (2）药物相互作用 ：合用药物中与肝药酶相关的药物有奥美拉唑，该药主要通过 CYP2C19 和 CYP3A4 代谢。两者合用，血药浓度均可升高。（3）基因多态性 ：伏立康唑血药浓度偏高，一方面考虑肝功能受损和药物相互作用所致，另一方面患者可能属于 CYP2C19 弱代谢型人群，需要基因检测明确。

3　讨论

3.1　伏立康唑血药浓度波动的主要影响因素   

       自身因素 ：主要包括患者的基础疾病、病理生理情况。 如案例 2 中患者肝功能出现异常，肝药酶含量改变，由于伏立康唑主要通过肝脏代谢，药物代谢减少可导致血药浓度升高 ；低蛋白血症使游离型伏立康唑增加，伏立康唑 PK 和 PD 发生改变，故即使总浓度处于正常范围，异常的游离型伏立康唑也可能引起药物相关不良反应。因此，这种情况下选择性测定游离型伏立康唑浓度更为可靠。 　

       合并用药 ：伏立康唑在人体内 8 0 % 通过 CYP450 同工酶（主要为 2C19、2C9 和 3A4）代谢，同时又是这几种酶的抑制剂。因此，临床合用同种代谢酶的底物或酶诱导剂、抑制剂，如本文中降糖药磺酰脲类、质子泵抑制剂奥美拉唑、抗结核药异烟肼、利福喷丁等也可能对伏立康唑血药浓度产生影响。如果因药物因素或遗传因素造成代谢酶活性个体差异，则会影响伏立康唑的代谢，导致血药浓 度降低而治疗无效，或血药浓度过高而产生不良反 应［11-13］。

　

       基因型 ：伏立康唑存在较大的个体差异，其主要原因之一是基因代谢差异，其中以CYP2C19 多 态性对药物代谢影响最大，49% 的伏立康唑用药差异可由 CYP2C19 基因多态性解释［11］。CYP2C19 多态性主要包括超快代谢型（UM）（CYP2C19*1/*17）、 强代谢型（EM）（CYP2C19*1/*1）、中间代谢型 （IM）（CYP2C19*1/*2 和 CYP2C19*1/*3）、弱代 谢型（PM）（CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3 和 CYP2C19*3/*3）。在白种人和黑种人中，CYP2C19 弱代谢者发生率为 3%~5%，而亚洲人中弱代谢者 发生率则高达 15%~20%，对健康白种人和健康日本人的研究显示同一种族中弱代谢者的伏立康唑血药浓度较强代谢者高 4 倍之多［13-19］。

3.2　伏立康唑血药浓度监测的注意事项　

       伏立康唑血药浓度与临床疗效和不良反应显著相关，其血药谷浓度的监测对于指导临床安全用药意义重大。 进行监测的指征各国指南不尽相同，大多认为对于 接受伏立康唑治疗的大部分患者如存在吸收或代谢障碍、发生可疑不良反应、严重侵袭性真菌感染、 胃肠功能受损或变化、肝功能不全、静脉序贯口服给药、并用或停用存在相互作用的药物、疗效不佳、 儿科及移植患者，都应监测血药浓度［8］。

   　伏立康唑的谷浓度 /MIC 比值达到 2~5 时可达最大疗效，谷浓度可预测疗效与安全性。因此，对伏立康唑行血药浓度监测时，建议监测稳态谷浓度。血药浓度监测标本需在药物达稳态后，下次给药前 30 min 内采集。伏立康唑被给予负荷剂量时可在第 3 天达稳态血药浓度，未予负荷剂量则需 4~7 天达稳态血药浓度 ；故建议给予负荷剂量，首次监测时机不应早于第 5 次给药前（第 3 天）。调整 方案、剂量、加用或停用有相互作用的药物时，推荐 2~5 天后重新监测伏立康唑谷浓度。 　

       目前，对于稳态谷浓度的范围并未达成共识， 但认为伏立康唑应保持相对较窄的浓度范围。一 方面，谷浓度过低可诱导真菌耐药 ；另一方面，谷浓度过高更易发生药物相关不良反应，如中枢外周 神经系统损害、视觉改变、肝肾功能损害等。考虑到安全性和有效性，根据国外文献报道，目前推荐伏立康唑稳态谷浓度低限范围 1.0~1.5 μg·mL-1，高 限范围 4.0~5.5 μg·mL-1 ［11］。近年国内研究者也基于 CYP2C19 基因多态性检测以优化侵袭性真菌感染 患者的伏立康唑最佳应用方案，结果提示伏立康唑的最佳谷浓度为 1.5~4 μg·mL-1 ［12］。若血药浓度监测结果未在目标范围内，需检查患者用药依从性， 调整伏立康唑剂量，必要时停用有相互作用的并用药物。若稳态血药浓度检测值低于目标浓度下限， 则伏立康唑剂量增加 50% ；若检测值高于目标浓度 上限则剂量减少 25% ；若检测值高于 10 μg·mL-1或 发生不良事件（如肝毒性、精神 / 神经毒性、视觉障碍），则停药一剂，之后维持剂量减少 50%。

4　总结 　

       伏立康唑在抗真菌治疗中有着非常重要的作用，具有可供参考的治疗药物浓度范围和中毒水平。血药浓度与疗效、不良反应显著相关，可被多 种因素影响，主要有 CYP2C19 基因多态性、药物相互作用、病理生理状态及非线性药代动力学特性等，个体差异大。因此，伏立康唑血药浓度监测对指导临床制订优化的个体化给药方案、减少不良反应的发生具有重大意义。作为临床药师，应积极进行药学监护，针对性给予给药方案的建议，从而保障用药的安全性和有效性［20］。

参考文献（References） :

  [1］ 尚辉辉. 肿瘤病人合并气管曲菌病 48例分析［J］. 临床 肺科杂志, 2011, 16(4): 636. doi: 10.3969/j. issn.1009-666 3.2011.04.079.

［2］ 王蔚, 周愚, 赵灵, 等. 侵袭性肺曲霉菌感染诊治进展［J］. 中国呼吸与危重监护杂志, 2011, 10(5): 500-504. doi: 10.3969/j. issn.1671-6205.2011.05.024.

［3］ 李燕明, 孙铁英.2011年美国胸科学会成人呼吸与重 症监护患者真菌感染治疗指南解读［J］. 中国医学前 沿杂志 (电子版), 2011, 4(1): 45-50. doi: 10.3760/cma. j. issn.1673-436X.2011.008.001.

［4］ 潘小东, 孙来芳, 胡雪珍, 等. 伏立康唑治疗重症侵 袭性肺曲霉菌感染的临床分析［J］. 中华医院感染 学杂志, 2015, 25(22): 5160-5162. doi: 10.11816/cn. ni.2015-150385.

［5］ 刘涛, 石翠翠, 张晓培, 等. 伏立康唑治疗重型肝炎并 发侵袭性肺曲霉菌病的疗效［J］. 江苏医药, 2013, 39(5): 548-550.

［6］ 吴朝阳. 伏立康唑治疗侵袭性肺曲霉菌病的临床价值 ［J］. 中国实用医药, 2010, 5(15): 76-77. doi: 10.3969/j. issn.1673-7555.2010.15.041.

［7］ 宋宁, 史金英, 高兰芳, 等. 伏立康唑对慢性阻塞性肺疾 病急性加重期合并侵袭性肺曲霉菌病疗效分析［J］. 河 北医药, 2012, 34(2): 240-241. doi: 10.3969/j. issn.1002-7 386.2012.02.043.

［8］ 肖桂荣, 徐珽, 吕晓菊. 遵循指南推广伏立康唑血药浓 度监测［J］. 中国合理用药探索, 2017, 14(2): 71-77. doi: 10.3969/j. issn.2096-3327.2017.02.019.

［9］ Hamada Y, Tokimatsu I, Mikamo H, et al. Practice guidelines for therapeutic drug monitoring of voriconazole: a consensus review of the Japanese Society of Chemotherapy and the Japanese Society of Therapeutic Drug Monitoring ［J］. J Infect Chemother, 2013, 19(3): 381-392. doi: 10.1007/ s10156-013-0607-8.

［10］ 陈思远, 徐丙发, 范鲁雁, 等. 低蛋白血症对伏立康 唑影响的研究进展［J］. 中国新药杂志, 2017, 26(21): 2546-2550.

［11］ Vanstraelen K, Wauters J, Vercammen I, et al. Impact of hypoalbuminemia on voriconazole pharmacokinetics in critically ill adult patients ［J］. Antimicrob Agents Chemother,2014, 58(11): 6782-6789. doi: 10.1128/AAC.03641-14.

［12］ 孙浩, 杜晓明, 庞露, 等. 伏立康唑在不同人群个体化给 药方案研究现状［J］. 中国感染与化疗杂志, 2016, 16(1): 99-103. doi: 10.16718/j.1009-7708.2016.01.022.

［13］ 陈文瑛, 黄思琪, 谢白露, 等. 伏立康唑个体化给药研究 新进展［J］. 中国医院药学杂志, 2013, 33(14): 1181-1184.

［14］ 张金杰, 吕文文, 魏传梅. 伏立康唑临床应用个体差 异影响因素的文献分析［J］. 中国医院药学杂志, 2016, 36(14): 1220-1224. doi: 10.13286/j. cnki. chinhosppharmacyj.2016.14.18.

［15］ Hashemizadeh Z, Badiee P, Malekhoseini SA, et al. Observational Study of Associations between Voriconazole Therapeutic Drug Monitoring, Toxicity, and Outcome in Liver Transplant Patients ［J］. Antimicrob Agents Chemother, 2017, 61(12). pii: e01211-17. doi: 10.1128/AAC.01211-17.

［16］ Owusu Obeng A, Egelund EF, Alsultan A, et al. CYP2C19 polymorphisms and therapeutic drug monitoring of voriconazole: are we ready for clinical implementation of pharmacogenomics? ［J］. Pharmacotherapy, 2014, 34(7): 703-718. doi: 10.1002/phar.1400.

［17］ Chuwongwattana S, Jantararoungtong T, Chitasombat MN, et al. A prospective observational study of CYP2C19 polymorphisms and voriconazole plasma level in adult Thai patients with invasive aspergillosis ［J］. Drug Metab Pharmacokinet, 2016, 31(2): 117-122. doi: 10.1016/j. dmpk.2015.12.005.

［18］ Wang T, Zhu H, Sun J, et al. Efficacy and safety of voriconazole and CYP2C19 polymorphism for optimised dosage regimens in patients with invasive fungal infections ［J］. Int J Antimicrob Agents, 2014, 44(5): 436-442. doi: 10.1016/j. ijantimicag.2014.07.013. ［19］ 潘勇, 何鸽飞, 廖德华. 临床药师参与肿瘤患者医院感 染的会诊分析［J］. 肿瘤药学, 2015, 5(2): 151-155. doi: 10.3969/j. issn.2095-1264.2015.031. (收稿日期: 2018-08-22　校稿: 王娟　李征　于静)