【耀文解读】Nature热评：circRNA即RNA疗法的下一代重磅药物—circRNA发展现状更新

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[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表耀海生物立场。任何文章转载需得到授权。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]导读：mRNA疫苗在COVID-19中一战成名，它创造了最快的药物上市记录，同时mRNA技术也摘得了今年的诺奖桂冠。诺奖公布不久，Nature杂志火速发表了题为《Why rings of RNA could be the next blockbuster drug》的热评。可见circRNA已然成为了核酸疗法的新风口。本篇我们将对circRNA的发展进程、主要医学应用及近两年的产业发展情况进行梳理与更新。

circRNA是一类形成共价闭合连续环的单链RNA分子，它的3'和5'末端通常会连接在一起形成环状结构。与线性RNA不同，其不易被酶降解掉，这恰好弥补后者的不足，具有良好的稳定性并增加了治疗潜力。使用一次circRNA，便可以获得相当持久的蛋白质生产。正因如此，过去三年里大型药企及生物公司已筹集超10亿美元，将其视为RNA技术的首选平台，以用于下一代疫苗、罕见疾病治疗以及抗癌药物等各种产品的开发，相关的首次人体试验也已于今年8月份启动。一、circRNA的发展进程

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]1976年，德国科学家Heinzl Sanger及其同事在PNAS期刊上发表文章，首次确认了类病毒（Viroids）是一种由单链共价闭合环状RNA分子组成的生物体，这标志着人类首次探索到了circRNA分子的存在。随后的1979年，Hsu等人通过电子显微镜观察到真核细胞的细胞质中存在circRNA分子，而Arnberg等科学家在酵母线粒体中也发现了circRNA的存在。1993年，研究人员在小鼠中发现了Sry基因的环状转录。直到2012年，高通量测序技术的引入才使circRNA的大量发现成为可能。随着2013年Nature同时刊登了两篇circRNA研究文章，circRNA的相关研究进入了快速增长的阶段。在经历了30多年的相对沉寂后，circRNA逐渐崭露头角，成为非编码RNA领域的新明星分子。自2020年以来，研究人员已经开始利用计算生物学的方法来预测circRNA与疾病之间的相关性。进入2021年，circRNA领域已获得近6亿美元的融资支持，circRNA疗法逐渐成为RNA领域的焦点，这标志着环状RNA疗法已经从幕后走到了前台，成为备受关注的疗法领域。

图1 circRNA研究中的里程碑式发现（参考资料[1]）二、circRNA的生理学功能及生物医学应用

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]circRNA生物学功能主要囊括8个方面：RNA配体、miRNA海绵、蛋白质海绵、反义环状分子、先天免疫激活因子、先天免疫抑制因子、蛋白质翻译和生物标志物。就上述功能，在此我们将简要探讨circRNA疗法在基因编辑、疫苗领域、蛋白替代疗法中的应用。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]图2 circRNA生理学功能及生物医学应用（参考资料[2]）

2.1 基因编辑

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]circRNA在基因编辑中具有重要的应用前景。由于其环状结构的稳定性和较长的半衰期，circRNA在基因编辑过程中可以作为有效的传递工具。一些关键应用如：靶向基因编辑、基因敲入和敲出、转基因技术、基因修复和疾病治疗、基因组重组。circRNA也有望用于编码基因编辑系统中的Cas9等。另一方面由于线性RNA的免疫原性可能干扰蛋白的产生并触发清除编辑细胞的免疫反应，基因编辑需要无免疫原性的RNA。因此，免疫原性较低的circRNA有望成为基因编辑元件更为合适的介质。

2.2 疫苗领域

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]新冠疫情期间mRNA疫苗大放异彩，但其仍有不稳定性、低效率和先天免疫原性诸多限制，而结合IRESs和ORF的circRNA疫苗则提供了一种改进的RNA疫苗方法，安全、稳定、且制造简单性和可扩展性。circRNA疫苗的设计相对更为灵活，可以适应不同类型的病原体，包括病毒、细菌和其他微生物，与mRNA疫苗的比较具体表1所示。这使其在不同疫苗开发领域具有广泛的潜力。需要指出的是，尽管circRNA疫苗具有这些潜在优势，但它们仍处于研究和开发阶段，临床应用仍需进一步验证和研究。此外，mRNA疫苗在COVID-19等疫苗领域已经取得了巨大成功，因此circRNA疫苗必须与已有的疫苗技术进行比较和评估。同时，由于mRNA肿瘤疫苗在免疫诱导等方面表现不佳，使得具备先天优势的circRNA其在肿瘤疫苗领域也颇具前景。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]表1 circRNA疫苗与mRNA疫苗的比较（参考资料[3]）

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]2.3 蛋白替代疗法

circRNA也可以用于蛋白替代疗法，作为mRNA的替代或升级，能够用于恢复因基因突变所导致的缺失/缺陷的蛋白功能，将编码功能性内源蛋白的circRNA递送至靶细胞和组织，以恢复健康的表型，提供低风险的治疗。但其在递送系统和蛋白表达微调机制上仍然面临诸多挑战。

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