TargetMol明星分子——Olaparib T3015

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1. 分子简介

Olaparib货号T3015，别名AZD2281、 奥拉帕尼或 KU0059436，是 PARP1/PARP2 的小分子抑制剂，具有选择性和口服活性。同时Olaparib 也具有自噬和线粒体自噬激活的活性。

注：PARP全称为poly (ADP-ribose) polymerase，聚（ADP-核糖）聚合酶

图  Olaparib分子结构式

Olaparib | PAPR抑制剂 | TargetMol

2. 作用机制

Olaparib作为PARP抑制剂，可用于治疗特定类型的癌症患者，比如乳腺癌、卵巢癌等。PARP是一种在DNA修复、基因组完整性维护以及多种代谢和信号传导过程中扮演重要角色的酶。PARP抑制剂通过阻断PARP酶的活性，限制癌细胞修复受损DNA的能力，从而促进肿瘤细胞发生凋亡[1]。

图  Olaparib和顺铂在宫颈癌细胞的抗增殖作用

Olaparib modulates DNA repair efficiency, sensitizes cervical cancer cells to cisplatin and exhibits anti-metastatic property - PMC (nih.gov)

3. 应用方向

Olaparib是已获批上市的PARP抑制剂，商品名Lynparza@，用于治疗携带BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌患者。（奥拉帕尼是中国上市的第一个卵巢癌靶向药，在国内获批用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗。）对于这些患者，由于BRCA等特定基因突变破坏了其他DNA修复通路，因此对PARP抑制剂格外敏感。治疗携带BRCA基因突变的卵巢癌和乳腺癌患者是PARP抑制剂常见的应用，此外，PARP抑制剂也显示出在其他癌症类型和非肿瘤疾病中具有治疗潜力。

已获批上市的PARP抑制剂有：奥拉帕尼（Olaparib）、鲁卡帕尼（Rucaparib）、尼拉帕尼（Niraparib）、他拉唑帕尼（Talazoparib）等[2]。

图 临床常见PARP抑制剂的结构图

Laying a trap to kill cancer cells: PARP inhibitors and their mechanisms of action | Science Translational Medicine

4. 文献精选

4.1文章标题：Simultaneous Delivery of Dual Inhibitors of DNA Damage Repair Sensitizes Pancreatic Cancer Response to Irreversible Electroporation

Simultaneous Delivery of Dual Inhibitors of DNA Damage Repair Sensitizes Pancreatic Cancer Response to Irreversible Electroporation | ACS Nano

研究概览：本文研究团队发现胰腺导管腺癌（PDAC）在使用不可逆电穿孔（IRE）治疗实体瘤（包括局部晚期和不可切除的PDAC）后，病变处仍有部分肿瘤细胞存活，故本文研究团队使用Olaparib和AZD0156（ATM抑制剂，货号T6770）进行IRE后的联合治疗，结果显示这种疗法显著延长了皮下和原位小鼠PDAC模型中的动物存活时间，且可以诱导具有持续抗肿瘤记忆的CD8 + T细胞介导的抗肿瘤免疫。这表明对PARP和ATM的双重抑制是增强癌症对IRE反应的一种很有前途的治疗策略[3]。

图  Olaparib、AZD0156联合治疗小鼠PDAC模型示意图

4.2文章标题：Bcl-2 family inhibitors sensitize human cancer models to therapy

Bcl-2 family inhibitors sensitize human cancer models to therapy - PMC (nih.gov)

研究概览：文章研究团队发现靶向 Bcl-2 家族抗凋亡蛋的BH3 模拟物IS21，单独使用具有抗肿瘤活性，此外，和PARP抑制剂Olaparib联用可以增强其在卵巢癌中的作用；和MEK 抑制剂trametinib（曲美替尼货号T2125） 联用可以增强其在BRAFwt 黑色素瘤细胞中的作用，这一发现表明Bcl-2 家族在 T-ALL、黑色素瘤、肺癌、胰腺癌和卵巢癌中的相关性，并促进了相关药物在癌症治疗中的联合应用研究[4]。

图  IS21和Olaparib联用在卵巢癌中的治疗效果

参考文献

[1] Prasad CB, Prasad SB, Yadav SS, Pandey LK, Singh S, Pradhan S, Narayan G. Olaparib modulates DNA repair efficiency, sensitizes cervical cancer cells to cisplatin and exhibits anti-metastatic property. Sci Rep. 2017 Oct 9;7(1):12876. doi: 10.1038/s41598-017-13232-3. PMID: 28993682; PMCID: PMC5634505.

[2] Pommier Y, O'Connor MJ, de Bono J. Laying a trap to kill cancer cells: PARP inhibitors and their mechanisms of action [published correction appears in Sci Transl Med. 2016 Dec 7;8(368):368er7]. Sci Transl Med. 2016;8(362):362ps17. doi:10.1126/scitranslmed.aaf9246

[3] Long X, Dai A, Huang T, et al. Simultaneous Delivery of Dual Inhibitors of DNA Damage Repair Sensitizes Pancreatic Cancer Response to Irreversible Electroporation. ACS Nano. 2023;17(13):12915-12932. doi:10.1021/acsnano.3c05009

[4] Valentini E, Di Martile M, Brignone M, et al. Bcl-2 family inhibitors sensitize human cancer models to therapy. Cell Death Dis. 2023;14(7):441. Published 2023 Jul 17. doi:10.1038/s41419-023-05963-1

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Wnt、Hedgehog（Hh）、和 Notch 信号通路 是三条在动物发育过程中至关重要的细胞信号传导路径。它们调控细胞命运的决定、增殖、迁移以及细胞间的通讯，对于保持组织和器官的形态发生和功能维持具有重要作用。这些通路在成体细胞中也发挥作用，参与细胞的修复和再生，同时它们的异常激活与多种疾病，特别是癌症的发展有着密切联系。

Wnt 通路

Wnt 信号通路主要通过两种模式进行信号传递：经典（canonical）Wnt/β-catenin 通路 和 非经典（non-canonical）Wnt 通路。

Overview of canonical and non-canonical Wnt signaling.

经典Wnt/β-catenin 通路 主要通过调节β-catenin的稳定性和核内聚集来影响基因表达。未被Wnt信号激活时，β-catenin在细胞质中被复合体（包括Axin、APC、GSK-3β等蛋白）降解。Wnt配体与其受体Frizzled和共受体LRP5/6结合后，可以抑制β-catenin的降解，使之积累并转移至核内，激活下游基因表达。经典Wnt/β-catenin通路在细胞命运决定、细胞增殖以及某些癌症的发展中扮演重要角色。

Wnt receptors.

非经典Wnt通路 包括Wnt/Ca2⁺通路和planar cell polarity (PCP) 通路，这些通路不依赖于β-catenin，而是通过其他信号分子如小GTPases、JNK激酶等来调节细胞极性、迁移和组织的形态发生。

非经典Wnt通路，如Wnt/Planar Cell Polarity（PCP）通路，调控细胞极性和定向细胞移动，对于组织形态发生特别是胚胎发育中的组织形状变化至关重要。Wnt/Ca2⁺通路则涉及细胞内钙信号，影响不同的细胞功能。

Currently tested pharmaceuticals targeting the Wnt pathway in cancer.

Hedgehog 通路

Hedgehog信号通路在细胞增殖、分化以及器官形态发生中起着关键作用。主要通过Hedgehog配体（如Sonic Hedgehog，Shh）与其受体Patched（Ptch）结合，释放对Smoothened（Smo）的抑制。Smo的激活进而促进GLI家族转录因子的激活，影响下游基因的表达。在未接受Hh信号时，Ptch抑制Smo，阻止信号传导。

The Canonical activation of Shh pathway in vertebrates.

The non-canonical activation of Shh pathway.

Notch 通路

Notch 通路是一种经典的细胞-细胞接触依赖型信号传递机制，对于细胞分化、增殖以及决定细胞命运极为重要。该通路通过接受细胞表面的Notch受体与发送细胞表面的Jagged或Delta样配体直接相互作用来启动。Notch受体激活后，经过一系列剪切作用释放Notch内源性结构域（NICD），NICD转移到细胞核内，与RBP-Jκ等因子结合，调节目标基因的转录。

Ligand binding leads to exposure of the cleavage site in Notch.

这些通路之间存在交互作用和调控，共同参与维持生物体的正常生理和发育过程。同时，它们的异常活化或抑制与多种疾病（特别是癌症）的发生发展有着紧密的关系，因此成为了现代医学研究的热点和潜在的治疗靶点。

TargetMol Wnt/Hedgehog/Notch 通路化合物库 可以提供 240 个 Wnt & Hedgehog & Notch 靶点相关的生物活性小分子化合物的特有集合，用于相关通路的研究及药物的筛选，可用于高通量、高内涵筛选。

化合物库组成：

参考文献：

1.        Grainger S, Willert K. Mechanisms of Wnt signaling and control. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med. 2018;10(5):1-22. doi:10.1002/wsbm.1422

2.        Zhan T, Rindtorff N, Boutros M. Wnt signaling in cancer. Oncogene. 2017;36(11):1461-1473. doi:10.1038/onc.2016.304

3.        Carballo GB, Honorato JR, De Lopes GPF, Spohr TCLDSE. A highlight on Sonic hedgehog pathway. Cell Commun Signal. 2018;16(1):1-15. doi:10.1186/s12964-018-0220-7

4.        Jia Y, Wang Y, Xie J. The Hedgehog pathway: role in cell differentiation, polarity and proliferation. Arch Toxicol. 2015;89(2):179-191. doi:10.1007/s00204-014-1433-1

5.        Bray SJ. Notch signalling in context. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016;17(11):722-735. doi:10.1038/nrm.2016.94

豚鼠

图整的挺漂亮

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神经元分化是神经系统发育中的一个重要过程，涉及未分化的干细胞转变为具有特定功能的成熟神经细胞。这一过程是非常复杂和精细调控的，包括多个步骤和阶段。

神经原细胞的形成：神经系统的发育始于胚胎期，一部分细胞（称为神经原细胞或神经干细胞）通过细胞分裂产生，这些细胞具有形成任何类型神经细胞的潜能。

Reprogramming or direct conversion to generate neural cells.

增殖：神经原细胞会经过快速的细胞分裂，大量增殖，形成足够的细胞基数来支撑后续的神经系统发展。

迁移：随着时间的推进，这些神经原细胞或其后代细胞会迁移到大脑和脊髓的特定区域，这一过程受到多种信号分子的精确控制。

Comparing iPSC differentiation and direct iN conversion.

分化：到达目的地后，这些细胞开始根据接收到的信号（如生长因子、细胞间相互作用等）分化成特定类型的神经细胞，比如神经元、星形胶质细胞或少突胶质细胞等。分化过程中，细胞会表达特定的基因来获得其独有的结构和功能。

成熟：分化后的神经细胞进一步成熟，形成独特的结构如轴突和树突，以及与其他神经细胞建立联系的突触连接。神经元的轴突可以长达数厘米，形成复杂的网络以传递信息。

Stages of neural differentiation in vitro and in vivo.

整合与修剪：随着神经网络的形成，神经系统会通过一个称为“修剪”的过程去除一些多余或未正确连接的神经元，这有助于优化和强化神经网络的功能。

在神经元分化过程中，一系列关键因素和调控分子起着至关重要的作用。这些因素通常涉及信号传递途径、转录因子、细胞外基质分子以及环境因素等。

信号传递途径：

Notch信号通路控制着细胞的命运决定，包括保持神经干细胞的未分化状态或促使其分化。

Wnt信号通路参与调控神经干细胞的增殖、分化和迁移，对大脑的形成和神经网络的建立有重要作用。

BMP(骨形态发生蛋白)信号在神经系统的早期发育中起到抑制神经细胞分化的作用，通过调控下游的Smad蛋白影响细胞命运。

Methods for direct iN conversion.

转录因子：

Neurogenin（Ngn）和NeuroD：这些基础的螺旋-环-螺旋（bHLH）转录因子在神经元的早期分化中尤为重要，它们可以激活一系列促进神经元分化的基因表达。

Sox系列：Sox转录因子，特别是Sox2，对维持神经干细胞的自我更新能力和多能性至关重要，同时也参与后期的分化过程。

细胞外基质分子：

神经粘附分子（NCAM）：在神经细胞之间的相互作用和精确连接中起着关键作用。

Eph受体和Ephrin配体：这些分子通过接触依赖性信号传导调控神经细胞的迁移和轴突的导向。

神经营养因子：

脑源性神经营养因子（BDNF）：对神经元的生存、增长和分化具有重要影响。

神经生长因子（NGF）：是首个被发现的神经营养因子，对神经元生长和维持具有重要作用。

环境因素：

细胞外环境：包括细胞外基质组成、周围细胞的类型和状态，甚至包括机械力，都会影响神经细胞的分化和成熟。

生理条件：如氧分压、营养供应和激素水平等，也会影响神经细胞的分化过程。

这些因素和调控分子之间相互作用，共同维持着神经系统发育的精确控制。神经元分化过程对于正常的大脑发育和功能至关重要，任何失调都可能导致神经发育疾病或功能障碍。理解这些复杂的相互作用对于揭示神经发育的机制以及开发治疗神经退行性疾病和神经损伤的新策略具有重要意义。

TargetMol 神经元分化化合物库 收集了 680 种 神经元分化相关化合物，是神经系统疾病药物研发的有用工具，以帮助研究人员寻找促进神经元分化和修复受损神经系统的药物，探索影响神经元分化的分子机制，为神经系统疾病的治疗提供新的机会和方法。

化合物库组成

参考文献：

Mertens J, Marchetto MC, Bardy C, Gage FH. Evaluating cell reprogramming, differentiation and conversion technologies in neuroscience. Nat Rev Neurosci. 2016;17(7):424-437. doi:10.1038/nrn.2016.46

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在讨论片段分子（Fragment molecules）设计时，官能团的数量是一个重要的考虑因素，因为它直接影响到分子的亲和力、选择性以及在生物体内的表现。

不同的官能团赋予了化合物不同的化学性质和反应特性。这些官能团的存在不仅影响化合物的物理性质，如溶解性和沸点，也决定了它们的化学反应性和在化学合成中的应用。通过官能团的转化，化学家可以设计和合成出各种具有特定性质的新化合物。那么，对于片段分子来说，官能团多少个比较合适呢？

A flowchart of FBDD.

理想的片段分子应该具有高度的效率，意味着在其相对较小的分子框架中应包含足够的官能团以实现对目标蛋白的有效结合。但是，官能团的数量并不是越多越好。

一般来说，片段分子中官能团的数量应保持在最低限度，通常为1到3个官能团。这样做的目的是为了保证片段分子的简单性和通用性，使其能够通过简单的化学修饰来探索更广泛的化学空间，同时避免由于官能团过多而导致的非特异性结合或药代动力学问题。较少的官能团数量有助于维持片段的“小巧”特性，这是片段筛选的一大优势，因为小分子更容易穿过细胞膜，进而到达靶点。

Three types of compounds targeting PPIs.

在基于片段的药物设计（FBDD）的背景下，有几个原则可以指导官能团的选择和使用：

1. 简单性

片段分子倾向于保持较小和较简单，这意味着在初期筛选阶段，片段通常包含较少的官能团。

2. 功能性

虽然简单性很重要，但片段分子上的官能团应该是功能性的，能够与目标蛋白的特定部位进行有效的相互作用。在很多情况下，单个官能团就足以提供足够的亲和力和特异性。

A flowchart of FBDD.

3. 适度的多样性

在某些情况下，含有两个或更多官能团的片段可能更有利于与目标蛋白质的结合，尤其是当这些官能团能够与蛋白质的不同部位相互作用时。然而，官能团的数量和种类应当精心选择，以避免过度增加片段的分子量或引入不必要的化学复杂性。

4. 平衡与优化

在片段的发展过程中，可能需要对官能团进行添加、修改或去除，以实现最佳的生物活性和药代动力学性质。这种平衡需要根据实验数据和目标分子的结构信息来不断调整。

Fragment growing in FBDD.

Growing fragments through fragment-linking.

整体来说，在FBDD中，关键是要在保持片段简单性的同时，确保它们具有足够的功能性和多样性，以实现有效的生物活性。对于一个片段分子，包含1个到2个具有高度功能性的官能团通常是较好的起点。随着研究的深入，可以根据需要增加或优化官能团，以提高片段与目标的亲和力和药物的整体性质。

Structures of four approved drugs derived from FBDD.

TargetMol 高溶解性多官能团片段库 为化学合成提供性价比高，反应快速的1159种稳定片段化合物。稳定的片段包含至少两个可参与化学反应的官能团。这些反应包括酰胺偶联、铃木型芳基-芳基偶联和还原胺化等。

化合物库组成

总之，片段分子的官能团数量需要根据目标蛋白的特性和片段分子的化学性质来综合考虑，以实现最佳的药物候选分子设计。通过精心设计的官能团和合理的化学修饰，可以有效提高片段分子的疗效和选择性，为药物发现和开发提供强大的工具。

参考文献：

Li Q (2020) Application of Fragment-Based Drug Discovery to Versatile Targets. Front. Mol. Biosci. 7:180. doi: 10.3389/fmolb.2020.00180

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KRAS作为人类癌症中常见的突变致癌基因之一，可通过促进细胞增殖和逃逸凋亡来促进和维持肿瘤形成。至今，FDA已经批准了两个靶向KRASG12C的抑制剂（Adagrasib，Sotorasib），用于治疗肺癌、胰腺癌等癌症。

然而，KRAS 也会产生耐药性的问题。因此，如何阻止耐药，以及提高 KRAS 抑制剂的疗效成为了一个需要考虑的问题。

过往的研究发现，在 KRAS 突变的癌症中，MAP2K4（也称作MKK4）的失活显著增强了对 MEK 和 ERK 抑制剂的敏感性，因此，MAP2K4 和 MAP 激酶的联合药理抑制可能是 KRAS 突变肿瘤治疗的一种策略。

在新一期的 PNAS 期刊上，来自荷兰癌症研究所的研究团队发现 KRAS G12C 抑制剂和 MAP2K4 抑制剂共同作用可以有效的阻断 KRAS 的激活，这种策略为治疗 KRAS 突变型癌症提供了新的治疗途径和可能性。首次展示了 MAP2K4 抑制剂与 RAS 抑制剂在癌症中的协同效应。

▲点击图片可跳转原文

MAP2K4缺失增强癌细胞对药物的敏感性

研究人员首先对野生型和 MAP2K4 敲除的 H358 和 SW837 细胞（均为KRAS G12C突变）分别使用 MEK 抑制剂 trametinib 或 KRAS G12C 抑制剂 sotorasib 进行处理，并在药物暴露后 48 小时使用磷酸化特异性抗体进行 western boltting 检测 MAPK 通路的信号传导。

▲MAP2K4敲除使得对KRASG12C抑制剂sotorasib和MEK抑制剂trametinib具有敏感性

结果显示，无论是 MEK 抑制剂还是 KRAS G12C 抑制剂都导致 JUN（一种转录因子蛋白）、ERBB2 和 ERBB3（HER受体酪氨酸激酶，RTK）的活性增加。此外， sotorasib 单药治疗未能有效抑制 48 小时后的 ERK 磷酸化。MAP2K4 的缺失减弱了处理后磷酸化 JUN、ERBB2 和 ERBB3 的反馈激活，并导致 MAP2K4 敲除细胞中磷酸化 ERK 的更完全抑制。

这说明，使用 MEK 抑制剂和 KRAS G12C 抑制剂处理后，在 KRAS 突变的肺癌和结肠癌细胞中诱导了 MAP2K4 依赖的 HER 受体酪氨酸激酶反馈激活，从而限制了 KRAS 下游信号的抑制。

接下来，研究人员评估了破坏 MAP2K4 介导的反馈激活是否会增加对这些细胞中 KRAS G12C 抑制的抗增殖效应。结果显示，MAP2K4 丧失使得肺癌和结肠癌细胞细胞对 sotorasib 更加敏感。此外，与之前的结果一致，MAP2K4 敲除细胞对 MEK 抑制剂 trametinib 也表现出增加的敏感性。表明 MAP2K4 缺失增强了 KRAS 突变癌细胞对多种抑制剂的敏感性，包括 KRAS G12C 和 RAS（ON）抑制剂以及 MEK 抑制剂。

HRX-0233与RAS抑制协同作用

进一步，研究人员评估了在癌症模型中同时抑制 RAS 和 MAP2K4 是否具有协同作用。通过使用 sotorasib 和新型 MAP2K4 抑制剂 HRX-0233 对肿瘤细胞进行治疗，发现 协同效应非常显著。

然而，考虑到大多数肿瘤中 KRAS 的突变不是 G12C 型，限制了 sotorasib  的临床应用，研究人员还在更广泛的 KRAS 突变细胞系中测试了多种不同的 MAPK 和 KRAS 抑制剂与 HRX-0233 的联合应用。

结果显示，MAP2K4 抑制剂 HRX-0233 与多种 KRAS 或 MAPK 抑制剂在 KRAS突变的肺癌和结肠癌模型中显示出强烈的协同作用，无论其肿瘤谱系或 KRAS 突变类型如何。

▲HRX-0233与多种抑制剂协同作用的评分

此外，通过对 HRX-0233 的靶点作用进行研究，发现 MAP2K4 抑制剂 HRX-0233 与 KRAS 或 MAPK 抑制剂在 KRAS 突变结肠和肺癌细胞中的协同作用 归因于阻止 JNK-JUN 信号通路和 RTK 的反馈激活。

MAP2K4 依赖的 JUN 反馈激活，导致激活 HER 受体酪氨酸激酶（RTKs）如 ERBB2 和 ERBB3。这种反馈环路重新激活 KRAS 及其下游效应物，降低了 MEK 抑制的有效性，促进了癌细胞的增殖和存活。而失活 MAP2K4 介导的反馈激活可以更完全地抑制 KRAS 信号传导，从而增强 KRAS G12C 抑制剂的抗增殖作用。

▲MEK-ERK和MAP2K4-JNK-JUN信号通路之间相互交流的示意图

接下来，研究人员进一步在体内验证了这一发现。通过对携带人类 H358 肺肿瘤的小鼠进行了一项为期 60 天的实验，分别使用 HRX-0233、sotorasib 或两种药物的联合治疗。结果显示，联合治疗不仅能更持久地抑制肿瘤生长，还显著减少了增殖标志物 Ki67 的表达，并显示出良好的耐受性。

▲MAP2K4和KRASG12C抑制导致H358异种移植模型中的肿瘤消退，而且没有毒性

小结

综上，该研究介绍了一种新型的小分子 MAP2K4 抑制剂 HRX-0233，并展示了它与各种 KRAS 和 MAPK 抑制剂在 KRAS 突变的肿瘤细胞中的协同效应。通过抑制 MAP2K4，HRX-0233 阻断了 KRAS 信号通路的反馈激活，从而增强了药物组合的疗效，并导致体内肿瘤明显消退，同时没有引起明显的毒性反应。这为治疗 KRAS 驱动的癌症提供了一种潜在的联合治疗方案。

除该研究提到的 Adagrasib、Sotorasib、trametinib 以及 SCH772984 限时 58 折销售外，陶术还可提供多种 MEK抑制剂、MAPK抑制剂 以及 KRAS 抑制剂，助力您抗肿瘤领域相关的靶点鉴定和药物研发，欢迎私信咨询~

参考文献：

Jansen RA, Mainardi S, Dias MH, et al. Small-molecule inhibition of MAP2K4 is synergistic with RAS inhibitors in KRAS-mutant cancers. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024;121(9):e2319492121. doi:10.1073/pnas.2319492121

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5-羟色胺，也被称为血清素，是一种重要的神经递质，对于调节情绪、睡眠、食欲、消化、学习和记忆等多种生理功能至关重要。它被广泛地认为与人类的幸福感和心理健康有关，因此常被非正式地称为“快乐分子”或“幸福激素”。

这个昵称源自于血清素在大脑中的作用机制。血清素水平与人的情绪状态密切相关，较高的血清素水平通常与积极情绪、平静和幸福感相关联，而低水平的血清素被认为与抑郁症和其他情绪障碍有关。因此，许多抗抑郁药物，如选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs），通过增加大脑中的血清素水平来改善情绪。

Changes in the serotonergic neuron underlying the efficacy of chronic, but not acute, administration of SSRIs.

尽管血清素确实在情绪调节中扮演重要角色，但将其简化为单一的“快乐分子”忽略了它复杂的生物学功能和情绪调节的复杂性。研究表明，5-羟色胺除了在情绪和心理健康方面是重要因素以外，它在调节食欲和消化、认知功能和记忆形成等方面也发挥着重要作用。

5-羟色胺主要在大脑的中枢神经系统中产生，特别是在称为脑干的区域。它通过血液运输到身体的其他部位，包括肠道，事实上，大约90%的人体5-羟色胺是在肠道中产生的。这解释了为什么5-羟色胺不仅影响心理状态，还影响消化系统。

TargetMol 5-羟色胺分子库 包含275 个靶向血清素的小分子化合物，主要用于神经系统类疾病的药物研发，可用于高通量、高内涵筛选。特异性靶向血清素受体，如： 5-HT1、5-HT2、 5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT7等；结构多样，药效显著。

化合物库组成

参考文献：

Giuliano F. 5-Hydroxytryptamine in premature ejaculation: opportunities for therapeutic intervention. Trends Neurosci. 2007;30(2):79-84. doi:10.1016/j.tins.2006.12.002

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在肿瘤发生过程中，许多癌细胞会高度依赖线粒体的氧化代谢，以维持自身快速的增殖。因此，靶向线粒体功能也是癌症治疗的一个方向。

以急性髓系白血病（AML）为例，AML细胞对氧化磷酸化和脂肪酸氧化等线粒体代谢过程依赖较高，而线粒体功能异常可能会影响AML的发展和治疗效果。

在新一期 Nature Metabolism 中，科学家发现预后较差的 AML 患者有一种叫做 SLC25A51 的细胞转运蛋白水平升高。在健康细胞中，这种转运蛋白负责为细胞过程提供能量，而在 AML 细胞中，其水平升高就像给汽车踩上了油门，使细胞复制进入超速状态，降低 SLC25A51 水平则可以控制疾病进展。

▲点击图片可跳转原文

小贴士

SLC25A51作为线粒体烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide, NAD+）转运蛋白，能够将游离氧化态NAD+输入到线粒体中，从而维持NAD+水平的稳定，促进各项代谢活动的正常进行。

NAD+是细胞内重要的活性分子，它不仅是糖酵解、糖异生和三羧酸循环中多种代谢酶的辅因子，还直接作为底物参与多种蛋白质翻译后修饰过程。AML细胞可通过上调NAD+水平来维持自身的快速增殖。

在这项研究中，研究人员首先从 AML 患者的转录组数据中评估了 SLC25A51 的相对表达，发现在四个不同的 AML 患者队列中，SLC25A51 水平越高的患者，他们的治疗效果往往也越差。随后的细胞周期分析还显示，SLC15A51 是 AML 细胞增殖和存活所必须的条件。

▲AML患者SLC25A51表达升高

有了这些发现，那敲除/抑制 SLC25A51 的表达是否能减弱 AML 细胞的增殖/存活呢？

研究团队随后在体内通过正交异种移植和单核性 AML 细胞来监测肿瘤发生。发现在 NSG 小鼠中，通过诱导表达靶向 SLC25A51 的 shRNA，导致肿瘤负担减轻、防止了脾脏增大，并延长小鼠的总体存活时间。

此外，在已建立的肿瘤模型中使用 Doxycycline（多西环素）耗竭 SLC25A51 导致肿瘤明显减退，改善了存活率，突显了 SLC25A51 在 AML 细胞在体内建立和维持中的关键作用。并且，降低 SLC25A51 不会损害正常的骨髓细胞，只会损害癌细胞。

▲SLC25A51的缺失可限制AML细胞的扩增

SLC25A51 的耗竭还会导致线粒体超氧化物水平升高。研究发现，SLC25A51 的耗竭导致线粒体 NAD+/NADH 比率降低，特异性丢失还原的泛醌，进而降低氧化比率并破坏电子传递链的流动，与这些细胞中氧化呼吸的损失一致。此外，SLC25A51 对于支持 TCA 循环和氧化 TCA 通量是必需的，其耗竭导致非谷氨酰碳源的使用增加，支持 TCA 循环。

通过调控线粒体 NAD+/NADH 比率，SLC25A51 可控制 TCA 循环通量，从而在 AML 细胞中调控氧化 TCA 代谢。

靶向SLC25A51效果显著

目前对于 AML 患者的一个治疗难点是部分患者只能使用 Azacytidine 单药治疗，且缓解率和存活率较低，因此研究人员探究了 SLC25A51 是否能与 AML 治疗药物相结合，从而提高疗效。

实验首先在体外处理 U937 细胞以确定其对 5-azacytidine 的 IC50，发现 SLC25A51 耗竭会使 U937 细胞对 5-azacytidine 的治疗呈剂量依赖性敏感。随后，在小鼠模型中，SLC25A51 耗竭与 5-azacytidine 治疗的组合导致 肿瘤负担降低，骨髓中白血病细胞的百分比降低，脾重和浸润性肿瘤细胞也减少，同时延长了小鼠的总体存活时间。

▲shSLC25A51与药物结合可以降低小鼠的肿瘤负担

小结

综上，研究表明，SLC25A51 转运蛋白对 维持线粒体 NAD+ 水平至关重要，代谢通量分析显示，较高的 SLC25A51 水平促进了 TCA 循环中的氧化通量，从而提供了一个证据，解释了降低的 SLC25A51 水平如何影响 AML 的扩张。通过靶向 SLC25A51，有望减少疾病的适应性、耐药性和复发，并使 AML 细胞对化疗药物更敏感。了解 NAD+ 补充方法的广泛影响以及靶向 SLC25A51 也可能为其他具有类似代谢依赖性的癌症提供新的治疗选择。

此外，该研究涉及的 Doxycycline 、 5-Azacytidine 以及 NAD+ 陶术限时58折，助力您抗肿瘤领域相关的研究，欢迎私信咨询~

参考文献：

[1] Mu-Jie Lu et al, SLC25A51 decouples the mitochondrial NAD+/NADH ratio to control proliferation of AML cells, Cell Metabolism (2024). DOI: 10.1016/j.cmet.2024.01.013

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有段时间没看到了，学习继续，谢谢提供分享。