清洁验证，多取样方式时如何计算ARL

newnait

背景：
清洁验证对象为用于某产品成品生产的一组设备，由于材质或结构不同须采用不同的取样方法（例如采用擦拭法对可开放不锈钢设备的表面取样，使用淋洗法对此设备线中的罐体设备进行取样），此时两种取样方式基于不同的操作对应了两个接受限度浓度，即擦拭法取样ARL和淋洗法取样ARL。
此时对应ARL的计算根据最大允许残留量（MACO）计算，则可以对应计算出两个取样方法的ARL（浓度）值。但是此过程中是分别使用最大允许残留量计算的ARL浓度值，相当于每种取样方式都对应了一个完整的最大允许残留量，若两种取样方法获得的检测浓度都是小于且接近其对应的取样方法ARL浓度的（此时检测结果相对于ARL衡量数值是合格的），则一定会存在两种取样方法的累计残留量大于最大允许残留量的情况。
查询了一些地方，有的地方说可以对不同取样方式赋予对应的权重系数，来计算一个加权平均后的ARL标准，但实际如何赋权又是个问题，
请教各位老师，针对类似此种情况，怎样做是合理的？仅在上述ARL标准的基础上，在增加累计残留量小于最大允许残留量（MACO）是否是充足的？


补充内容 (2024-4-25 13:59):
举例：下一产品最小批量1000kg，基于10ppm，最大允许残留量数值为10g
该生产线设备共10个，分为2组，A组设备6台，为可开口不锈钢光滑表面设备，采用擦拭法取样，共用设备表面积60m2，设取样点5个在其中4台设备上；

补充内容 (2024-4-25 14:04):
B组设备4台，为淋洗法取样，共用设备表面积40m2，清洁后取样自此4台设备末端取样1个检测

补充内容 (2024-4-25 14:11):
以面积比例加权计算对应的ARL：
擦拭取样，取样面积为25cm2，溶剂25ml，ARL=10g×（60/（60+40））÷60m2×25cm2÷25ml=10ug/ml
淋洗取样，淋洗用溶剂500L，ARL=10g×（40/（60+40））÷500L=8ug/ml

补充内容 (2024-4-25 14:17):
其中我存在疑问的内容是：如果其中某一组设备吸附残留的能力显著较大，而另一组吸附残留能力显著的小，则可能存在其中吸附残留能力大的那一组设备对应的检测值不满足ARL，但总的累积值小于最大允许残留量的现象

补充内容 (2024-4-25 14:19):
根据清洁验证的根本的目的，此种情况其实应该是可接受的（因为最终能够满足MACO的要求了），于是就出现了存在不同取样方式时ARL计算不合理的问题

wzzz2008

如果，你的残留限度是根据总面积算出来的，那么，不存在累加。
如果，你的两种取样方式，是分别根据各自对应的面积算的，那么，需要累加。

老K

首先，清洁验证过程中基于MACO计算的清洁残留限度标准，第一步都是基于面积算的（共用设备的总接触面积）。然后才是根据清洁工艺和设备特点可能有多个取样点，第二步分配到每个设备（或设备组合）中的残留也是基于面积比来分配的（基于默认残留物是均匀分布的）。
我想基于以上的条件你应该能发现问题所在了。
最后还是想说一句：清洁验证活动中有两个先天的假设“残留是均匀分布的”和“残留是被下个产品的第一批全部带走的”。显然以上两句话在现实中并不成立，但是如果没有以上假设那么清洁验证将无法实施。

2283628810

你可以举个例子怎么计算的吗，没有数字举例看起不明白哎。

门门

看了沙发和板凳的答案后，我才 仿佛可能看明白 题主问题在问什么了。
如果我确实看明白问题了，那么给一个答案简单措施试试。
限度值不要用浓度，而要用mg/100cm2（分子是残留质量，分母是设备面积)，那么 问题便不存在了。

newnait

老K 发表于 2024-4-25 09:54
首先，清洁验证过程中基于MACO计算的清洁残留限度标准，第一步都是基于面积算的（共用设备的总接触面积）。 ...

如果出现了假设不合理的情况，应该怎样处理或者怎样通过某些方式的方法预防出现

老K

门门 发表于 2024-4-25 13:47
看了沙发和板凳的答案后，我才 仿佛可能看明白 题主问题在问什么了。
如果我确实看明白问题了，那么给一个 ...

，我就是怀疑楼主是直接拿体积算去了

老K

newnait 发表于 2024-4-25 14:24
如果出现了假设不合理的情况，应该怎样处理或者怎样通过某些方式的方法预防出现

所以——如果可以的话尽量擦拭取样（取最脏点或最难清洁点）

林深时见鹿ukk

学习学习学习

newnait

门门 发表于 2024-4-25 13:47
看了沙发和板凳的答案后，我才 仿佛可能看明白 题主问题在问什么了。
如果我确实看明白问题了，那么给一个 ...

感谢，我明白使用单位面积残留这个方式，但是这个方法并不能解决这一条线上两种残留能力不同材质造成两种取样方式带来的问题，
我觉得如果要合理解决只有考虑对残留化学成分在设备表面的分布进行验证研究了

newnait

老K 发表于 2024-4-25 14:32
所以——如果可以的话尽量擦拭取样（取最脏点或最难清洁点）

之前做过一个验证，分别根据最大允许残留量计算ARL浓度，接受标准设置的是：（1）A方法检测浓度＜A方法的那个ARL浓度，B方法检测浓度＜B方法的那个ARL浓度，且A方法测得残留量+B方法测得残留量＜最大允许残留量
我认为这个标准设计也算严谨了，请指教下

老K

newnait 发表于 2024-4-25 15:00
之前做过一个验证，分别根据最大允许残留量计算ARL浓度，接受标准设置的是：（1）A方法检测浓度＜A方法的 ...

就拿你补充的例子来简略说一下吧：
正确算法应该是残留限度C=10g/100m2。
如果算擦拭样的限度标准，则直接用然后根据取样面积以及分析检测需要换算单位。
如果算淋洗样的标准，则10g*0.4(面积百分比）/500L（淋洗液总量）
所以你在以上计算中关于擦拭样限度的算法是不合适的。
而在最终判定清洁残留合不合格也是应当与各自对应的限度标准比较的。以上的算法都是“标准从严”的原则，显然不能够“东拼西凑”。
如果像你在补充内容中提到的存在某组设备残留显著较大，那么问题来了，这个显著有多少程度或比例或倍数；你是无法定量的。所以你破坏的验证的前提假设，那么你将无法正常的开展验证。
当然你的结果或许是符合要求的，但那不是验证的结果，你可以称之为“清洁结果确认”。
不知道我这样解释，你是否能接受

门门

newnait 发表于 2024-4-25 15:00
之前做过一个验证，分别根据最大允许残留量计算ARL浓度，接受标准设置的是：（1）A方法检测浓度＜A方法的 ...

把这个例子里，每一步的具体数据和计算过程发出来看看。
我看看你哪里错了。
如果都没错，那确实也是可以的。

门门

看到补充内容了，没错，可以。
但这句“于是就出现了存在不同取样方式时ARL计算不合理的问题”  这是合理的，实际就是这样。

newnait

门门 发表于 2024-4-25 16:40
把这个例子里，每一步的具体数据和计算过程发出来看看。
我看看你哪里错了。
如果都没错，那确实也是 ...

例如A方法为擦拭法，A的ARL浓度=MACO÷A方法取样备的总面积×取样操作面积÷取样溶剂量（例如25ml）（单位为ug/ml）
B方法为浸泡法，B的ARL浓度=MACO÷总取样浸泡溶剂体积（单位为ug/ml）
因为接受标准设置了须同时（且）A+B残留总量＜MACO，所以我感觉是足够严谨的
感谢

门门

门门 发表于 2024-4-25 13:47
看了沙发和板凳的答案后，我才 仿佛可能看明白 题主问题在问什么了。
如果我确实看明白问题了，那么给一个 ...

根据补充内容，标准规定定为不大于1mg/100cm2即可。你例子里的做法就是给自己加戏。当然，也有优点，就是对于制药界小学肄业水平的数学来说，比较友好，仪器测出来的浓度结果不用换算，即可以直接判定是否合格。
按你的例子情况，B方法中 若检出结果用ug/ml，假如是8ug/ml，可推倒计算出结果为1mg/100cm2等于4g/40m2刚好等于符合标准规定。
A方法中 擦拭取样取的是最易污染处，假如结果是10ug/ml，那么可推倒出此处（25cm2这地方)结果为1mg/100cm2（噢，是0.25mg/25cm2，你标准这样定25cm2也行)，小于（注意跟B的区别这里是小于）6g/60m2。   然后，4+小于6   小于10。

newnait

老K 发表于 2024-4-25 15:51
就拿你补充的例子来简略说一下吧：
正确算法应该是残留限度C=10g/100m2。
如果算擦拭样的限度标准，则 ...

但是，清洁验证的根本目的是对清洁方法/清洁工艺效果的确认，所以本质是证明前一个产品残留到后一产品的量不超过MACO，所以我还是认为通过那个ARL的结果进行了判定不算是根本的判断，反而从总残留量判定是最根本标准，换句话说我举例说明的情况下计算的ARL是两组设备最大可能残留限度，加上总残留量这个标准或者单独以总残留量判定即是合理的，如此理解是否存在问题？

门门

newnait 发表于 2024-4-25 17:16
但是，清洁验证的根本目的是对清洁方法/清洁工艺效果的确认，所以本质是证明前一个产品残留到后一产品的 ...

没问题。
但是没人让你分开啊，是你自己非要分开。虽然一个擦拭，一个淋洗，但也无需分开，直接标准规定限度1mg/100cm2完事。
是你说要分开，分开就分开了，
然后你又非要合起来的。
分开了的是你，说要合起来的也是你，都对，你纠结什么！

newnait

门门 发表于 2024-4-25 17:20
没问题。
但是没人让你分开啊，是你自己非要分开。虽然一个擦拭，一个淋洗，但也无需分开，直接标准规 ...

感谢，主要是因为不同的审计官有不同的看法，还都很牛B，而法规指南上也没找到具体的说明要求，所以就想
找到最合理的解决问题的方法

老K

门门 发表于 2024-4-25 17:20
没问题。
但是没人让你分开啊，是你自己非要分开。虽然一个擦拭，一个淋洗，但也无需分开，直接标准规 ...