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在近几年全球范围内二甘醇等污染事件频发的背景下，EMA（欧洲药品管理局）于今年4月更新了 EU GMP 附录8 - 《起始物料与包装材料的取样》的相关问答，不仅仅体现监管对制药行业的期望和建议，也对二甘醇/乙二醇方面的污染风险提出了控制策略，降低被污染风险。因此，本文主要从药品生产企业以及MAH的角度出发，并结合欧盟附录8的问答，探讨企业如何自查二甘醇等污染风险的控制措施是否充分。
01 污染风险点 从以往的污染事件来看，药品被二甘醇/乙二醇污染的案例中一般会涉及以下不恰当的做法：
因此，如果出现以上2种做法，那么药品也存在被二甘醇/乙二醇污染的风险。
02 污染风险控制措施 从EU GMP 附录8问答中可以看出监管对制药行业的期望和建议，结合以上的污染风险点，我们的专家建议作为药品生产企业或者MAH的企业可以开展以下5项自查工作：
自查目前所用原辅料是否有潜在的二甘醇/乙二醇污染风险。
问答中特别提到了三种容易存在二甘醇/乙二醇污染的物料（分别为：丙三醇，丙二醇，聚乙二醇（相对分子质量低于1000））。同时建议评估其他物料的污染风险。
（WHO正在起草一份高风险辅料清单，将作为TRS1052 附录2-药品辅料GMP的附件并定期更新，见参考资料2-3）
自查制剂剂型之于患者的风险。
问答中提到，外用制剂的风险相对较低，在具备合理的说明及风险管理的前提下，不开展二甘醇/乙二醇检测等入厂检验的做法或许可以被监管采纳。德恩咨询专家注意到，近期污染事件更多集中在糖浆制剂中，见参考资料4。
自查物料供应商的资质确认情况。
对于存在二甘醇/乙二醇污染风险的物料，自查供应商的资质确认活动是否与风险级别匹配。比如对于高污染风险的物料，仅开展远程书面审计可能是不充分的；资质确认过程中，是否有关注到生产商对二甘醇/乙二醇污染风险的控制措施；即使生产商做好了控制，流转至药品生产企业的过程中是否有充分的措施防止掺假等等。
自查物料取样计划。
EMA在问答中期望企业在入厂检验时对每一件高污染风险的物料进行鉴别和二甘醇/乙二醇检测。当然，如果物料及其生产商符合EU GMP 附录8中列举的正向条件，从法规上来说可以不用对每一件物料开展取样检测。但EMA在问答中也强调丙三醇、丙二醇、聚乙二醇（相对分子质量低于1000）的供应链愈趋繁杂并一般涉及中间商，不可控因素较多，未必具备充分的正向条件。若企业经评估认为不需要对每件物料进行取样检测，则建议回顾所列举的正向条件是否充分。（FDA的行业指南也推荐对每一件高污染风险物料进行取样检测，见参考资料部分5）
自查质量标准和检验方法。
自查高污染风险的物料的质量标准中是否含有二甘醇/乙二醇检测项目，并自查检验方法是否符合目标市场的药典方法。问答中提到，目前欧洲药典收录的丙二醇尚未规定二甘醇/乙二醇检测项目，但将于今年7月份在11.6版中增加对应的检验项目。
总而言之，二甘醇/乙二醇污染可能直接影响到患者与公众的安全与健康，在制药行业中是一个严肃的问题。此文为抛砖引玉，建议大家可以举一反三并回顾所在企业的风险控制措施是否充分，从而保障公众健康。
参考资料 EU GMP 附录8 - 《起始物料与包装材料的取样》 WHO：WHO good manufacturing practices for excipients used in pharmaceutical products WHO：DRAFT WORKING DOCUMENT FOR COMMENTS: WHO GMP for excipients used in pharmaceutical products - Appendix 2: List of examples of high-risk excipients WHO：世界卫生组织关于确实或疑似被高浓度二甘醇和乙二醇污染的儿童非处方糖浆事件的最新情况 FDA Guidance for Industry: Testing of Glycerin, Propylene Glycol, Maltitol Solution, Hydrogenated Starch Hydrolysate, Sorbitol Solution, and other High-Risk Drug Components for Diethylene Glycol and Ethylene Glycol.
P.S. 本文章为gempex德恩咨询原创，如需转载，请注明来源于gempex德恩咨询。
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发表于 2024-6-6 17:21:45
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