原料药的产品均匀性验证问题

newnait

背景：兽用原料药产品，包装规格一般为20-25kg/件，不同产品的批量从几百千克10吨左右不等，生产工艺为双锥干燥机或双螺旋混粉器混合，现行的产品均匀性验证的取样数量采用药典取样数量的要求（批件数的√N+1（3<N≤300件）），对取样进行检测，使用RSD评价均匀性，RSD标准为2%（举例）。某客户审计时对此种均匀性验证的取样评价方式提出质疑，审计官认为不合理（其他官方、客户审计均未提出过）


查找了国内外相关的指南规定，没有找到非常清晰的答案，参考《口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则》中感觉太严格了，而且FDA的粉剂混合包装指南跟这个是类似的，也已经废止了，其废止的原因也是认为并不适用所有的情况。且按照这个检测工作量相比现在的方式大量增加了，非必须情况下不想如此操作。
思路与问题：
（1）是否有某个充分的统计学理论的内容，能够证明取样评价方式是充分合理的？
（2）增加生产过程中的取样数量（例如对生产包装每件取样或1/2量取样，保证取样数量在一定数量以上），先按照批件数的√N+1样品数量检测样品，若RSD小于1.8（或者1.5）（相当于在原先RSD＜2%基础上收缩一下）则认为均匀性符合，若不能满足则继续监测剩余样品，接受标准RSD＜2%。
（3）现行法规指南中有对此类问题有无描述，具体哪里请老师指点
（4）在均匀性验证中RSD评价的接受标准如何设置是更合理的？例如哪里有关于RSD数值接受标准的规定
万分感谢

门门

某客户审计官认为不合理，那你直接问他怎么是合理。即可

newnait

门门 发表于 2024-10-21 11:32
某客户审计官认为不合理，那你直接问他怎么是合理。即可

他认为应该是被证明是均匀的产品在在每批检测时才应该使用√N+1的取样方式进行放行前的检测，
而他认为的合理的验证方式就是这个指导原则中这种30个样品+140个样品的方式但是我想否定他

门门

newnait 发表于 2024-10-21 11:36
他认为应该是被证明是均匀的产品在在每批检测时才应该使用√N+1的取样方式进行放行前的检测，
而他认为 ...

噢 前半段算是正确，取样确实是建立在已经默认均匀的基础上的（并且这符合 批 的定义）。
后半段，你换个客户吧，固体制剂 跟原料药能一样对待吗！
且不说 《固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度》这玩意儿就是扯淡吹（这是另一话题，这里不说了）

newnait

门门 发表于 2024-10-21 11:45
噢 前半段算是正确，取样确实是建立在已经默认均匀的基础上的（并且这符合 批 的定义）。
后半段，你换 ...

门门

对于原料药的均匀度，你只需要从最后一步的混合机里取样即可，分布几个点，一般10个，检测即可。
根本不用管装袋，装箱后的情况。
固体制剂中间产品（的颗粒），放在袋子里会可能变得不均匀，是因为颗粒有大有小，重颗粒会有可能沉降，导致分布不均匀，所以要检验一下。原料药就算粉末粒度不一样，那也都是纯原料，根本没有这个问题。

门门

门门 发表于 2024-10-21 12:01
对于原料药的均匀度，你只需要从最后一步的混合机里取样即可，分布几个点，一般10个，检测即可。
根本不用 ...

防杠精，得再补几句：
原料药粒度对制剂工艺质量有影响，所以粒度是要控制的，但这是制剂工艺里粉碎步骤的事（当然，也可以要求让原料药厂加一步这个步骤）。

newnait

门门 发表于 2024-10-21 12:01
对于原料药的均匀度，你只需要从最后一步的混合机里取样即可，分布几个点，一般10个，检测即可。
根本不用 ...

感谢老师，确实，实际我们也是类似的方式做的，但是请问这样做的依据有没有很明确的出处，以能够充分的支持这种方式，说服对方。
客户对方是欧洲的，那种比较牛的企业，他们说作为我们的下游客户，他们希望我们的产品质量能够像制剂一样保证产品的质量充分的均匀稳定，所以觉得应该按照最终制剂的要求来做

happygods

原料药基本都都是粉末，流动性差的一批，只要保证总混罐内是均匀的（中控混合均匀度符合要求：10个以上的点的含量RSD符合要求）即可。
不用纠结 包装后的袋间的均匀性。因为 总混后，物料在物理性质上 就没有再变化了。不像固体制剂的压片（颗粒剂 或胶囊剂虽然也没什么变化，但其包装单位很小几乎是一个单位一个剂量，所以才有了包装间的均匀度要求）。

Mothong

看标题第一反应，原料药还不均匀，这原料药不合格把

门门

newnait 发表于 2024-10-21 13:49
感谢老师，确实，实际我们也是类似的方式做的，但是请问这样做的依据有没有很明确的出处，以能够充分的支 ...

退三步（一步不够)讲，即使按他说的，也应该只是参考混合均匀度，10个点取样，每个点3个，共30个即可。其实吧，也仅需要10个检品即可，不用考虑剂量，这就跟之前说的一样了，10个点检验即可。
而后面140个样品是剂量单位（例如 片)的，对原料一点参考价值也没有。
还是换个客户吧，
退第一步，没骂他，
退第二步，写个解释，分析一下情况。
退第三步，照着制剂的混合均匀度这段扯淡吹瞎做一下，给他个面子。
还是换客户吧。
还是换客户吧。

luomu

FDA审计的时候提了让验证的时候每桶取，后面按取样规则就行

大周

其实很简单，搞个三批验证批，每桶都按规范进行上中下取样，然后每桶的样品分开测，每批所有桶检验结果一致，然后出个报告；以后就正常取样就可以了

门门

newnait 发表于 2024-10-21 13:49
感谢老师，确实，实际我们也是类似的方式做的，但是请问这样做的依据有没有很明确的出处，以能够充分的支 ...

“像制剂一样质量充分的均匀稳定”
刚想起来这句也有槽点。
制剂标示百分含量一般也就90.0~110.0%，
原料药含量经常是98.0~102.0% 或不得少于98.0%甚至更高。
制剂的有关物质，很多品种放个半年就会发现杂质明显增长，而原料大多数放个三年五载杂质几乎不变。
高下立判！
特别声明，我以上内容完全是按这客户的脑残逻辑写的，并不代表我真实观点。