基于临床需求的口服缓控释制剂研发

ZBRI

在众多改剂型药物中，缓控释制剂凭借独特的缓控释技术，精准控制药物有效成分在体内缓释、控释、迟释以及多次释放，从而开发出具有明显临床优势的缓控释新药，包括提高有效性、改善安全性和提高依从性，以满足未满足的临床需求。缓控释制剂作为传统制剂的升级产品，临床应用规模正不断扩大。

山东大学淄博生物医药研究院专注缓控释制剂和复杂制剂的立项与开发技术服务，团队已完成多个缓控释制剂的开发和申报，具有丰富的缓控释处方工艺及产业化经验。结合缓控释制剂的开发特点，并基于临床需求和CDE相关指导原则，梳理了缓控释制剂的优劣势及处方工艺影响因素，并进行案例风险。

影响口服缓控释制剂处方工艺设计的因素

1. 药物理化性质

药物的理化性质，例如溶解度、解离常数pKa、分配系数logP和化学稳定性显著影响制剂的设计。由于药物优先以非解离形式转运穿过生物脂质膜，因此药物性质如pKa、logP、溶解度和胃肠道的生理环境之间的关系，对缓控释制剂的设计具有重要的意义。

溶解度：药物的溶解度限制了释放机理的选择，是设计缓控释制剂的最重要因素之一。溶解度太低的药物要考虑采用相应的增溶措施来增加溶出度和生物利用度，如微粉化、制备固体分散体和包合物等。具体参见解锁难溶性口服药物增溶方法。

解离常数pKa：反映了药物在不同pH环境下的解离程度。一般说来，非解离型的、脂溶性大的药物易通过脂性生物膜，胃肠道pH值和药物的pKa会影响药物的解离程度。

分配系数logP：logP高的药物，脂溶性好，水溶性差，易于进入生物膜。logP低的药物，则透过脂质膜较困难。因此，分配系数需要选择适中的，过大过小均不利于药物的吸收。口服药物通过被动扩散渗透时，logP 0-3范围最佳。

稳定性：口服药物同时受酸碱水解和酶降解作用的影响。在胃中不稳定的药物，可延缓释药时间，制成肠内释药制剂。在肠道中不稳定的药物，可以做成在胃中缓慢释放的制剂。即了解药物稳定性后，可通过制剂手段，合理控制释放区域。

2. 药动学及生物药剂学性质

药物在胃肠道不同部位的吸收特性以及制剂在肠道的滞留时间是影响口服吸收的重要因素。胃肠道不同部位的pH、表面积、膜通透性、分泌物、酶、水量等不同，在药物吸收过程中所起的作用可能有显著差异，因此在研发前需充分了解药物的生物半衰期、药物在胃肠道的吸收部位或吸收窗，并在处方设计时考虑如何减小可能的个体差异。

生物半衰期（t1/2）：t1/2是定量描述药物体内消除速率的重要生物药剂学参数，并且是缓控释制剂设计中考虑的标准之一。为了将治疗药物的血药浓度长时间维持在某一水平，药物吸收速率要与药物消除速率相差不大，这与药物的半衰期有关。通常，半衰期非常短、分布容积非常高的药物在体内会被迅速清除，使得延长释放时间和行为变得困难。一般来说，t1/2＞12h，本身药效已较持久，一般不采用缓释制剂。t1/2过小，如t1/2＜1h，不易（难度大）制成缓控释制剂。通常，t1/2在2~8h适合制成缓控释制剂。

吸收速度：制备缓控释制剂的目的是控制制剂的释药速度。大多数药物及其制剂在胃肠道的运行时间为8~12h，吸收半衰期近似于3~4h，如果药物释放过慢，药物还未全部释放时，制剂已离开吸收部位，造成制剂生物利用度降低。因此本身吸收速度常数很低的药物，不太适宜制备成缓控释制剂。

吸收部位：确定药物在胃肠道的部位非常重要，通常全肠道吸收的药物较适合制成缓控释制剂。如有些药物只在结肠或者胃部易吸收，可以通过制剂手段，使得药物运到相应部位后再释放。

代谢：在吸收前有代谢作用的药物，制成缓控释制剂生物利用度一般都会降低。因为大多数肠壁酶系统的药物代谢作用具有饱和性，如少量药物持续缓慢地释放到这些部位，酶的作用将使较多量的药物转变成代谢物，使得药物生物利用度明显降低。吸收前有代谢的药物，不适宜制成缓释制剂，如要制成缓释制剂，一般需加入代谢的抑制剂。