原料药必须执行药品GMP正文？

沁人绿茶.

转自| 蒲公英Ouryao
撰稿| 戴绪霖
GMP正文与附录的关系
  
业内人士都知道，我国现行GMP是由中华人民共和国卫生部于2011年02月12日发布的第79号令《药品生产质量管理规范（2010年修订）》，及之后由国家药品监管机构根据该规范第三百一十条规定发布的无菌药品、原料药、取样、计算机化系统、确认与验证等15个附录组成。  
至于正文与附录之间的关系，似乎没有哪份官方文件解释过，当遇到两者要求不同的时候，以附录为准还是以正文为准，亦或都要执行，就成了问题。  
最终执行中，各方均从谨慎的角度出发，按最严格的标准执行，即演变成附录是GMP正文的补充法规文件，具有同等的法律效力，企业在生产特定类型的药品时，必须同时遵守正文和附录的规定。  
如正文第二百五十五条规定，“质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。”  
虽然附录2：原料药没有要求对主要物料供应商的质量体系进行现场质量审计，监管方和企业都会要求对主要物料供应商进行现场质量审计。我朋友公司原料药登记的补充资料通知中还曾要求“提供供应商审计报告”。
所以，从安全起见，我们公司目前也是按原料药必须同时执行GMP正文和原料药附录来执行。  
但生产原料药必须同时执行GMP正文和原料药附录，大家不感到很奇怪吗？如果同时执行正文和附录，有适用附录的不就等于比没有适用附录的更严了吗？原料药的规范要求怎么可能比制剂更加严格？难道原料药对患者安全性、有效性影响大？从风险的角度讲，这肯定不对。
Q7表1:本指南在原料药生产中的应用下方就有注释，GMP的要求随着工序越来越靠近终产品要求越严格。  
所以，这里值得思考。  


建议参考EU GMP将GMP正文分为不同部分  

为此我们可以将目光投向制药发达国家。  
很多人说，中国GMP同EU GMP很类似，所以我们可以先看看EU GMP。  
EU GMP是由4个部分、附录和其他相关文件组成，第一部分为药品的基本要求，相当于中国GMP正文。实际上，中国GMP2010年版正文很大程度上就是参考EU GMP第一部分起草的。  
Q7于2000年11月份作为EU GMP附录18发布，2005年10月被重新组织为第二部分。原料药非无菌生产过程执行第二部分，如果是无菌原料药的话，无菌生产过程才需要执行第一部分。  
将原料药的生产要求从附录中独立出来，作为GMP的一个单独部分，使得整个GMP的结构更加清晰和合理。第一部分主要针对制剂产品的生产，第二部分专注于原料药的生产，这种结构安排便于企业和监管机构理解和执行GMP要求。  
ICH Q7是国际公认的关于原料药生产的GMP指南，其内容在美国FDA、欧盟和日本等主要法规环境中是一致的。中国药监局早已正式加入国际人用药品注册技术协调会（ICH），Q7作为ICH一级指南也已正式转化实施。
但官方至今未讲清楚GMP正文、原料药附录和Q7之间的关系，个人认为这是很不合理的。  
个人建议，直接废除原料药附录，参考EU GMP将正文作为第一部分适用于无菌原料药无菌生产过程和制剂生产，将Q7作为第二部分适用于原料药非无菌生产过程，实现与FDA、欧盟、日本等原料药生产的标准统一。  
原料药生产有其特殊性
  
原料药生产有其特殊性，制剂生产过程的很多要求未必能适用于原料药。  
以上文提到的供应商审计为例，Q7仅要求原料药和/或中间体生产商应当有对关键原料供应商的评估系统，未强制要求进行现场审计。  
APIC在其“如何实施”文件—ICH Q7a指南解释中就写到，“根据现行GMP的要求,并不强制要求审计,应根据具体情况进行具体分析。在对供应商进行评估/资格鉴定时，需要进行书面风险评估，以确定是否有必要进行现场审计。审计是一种有用的工具，可用于了解供应商实施的质量文化，并支持采购材料的控制策略。”  
之所以如此，个人理解，起始物料是一个分水岭，起始物料进入生产步骤开始即需要严格执行GMP，包括起始物料在内的生产用物料生产过程不用执行GMP。
虽然现场审计是一个不错的工具，但审计标准很难明确，实际执行较为困难，另外从精益GMP角度讲，也不是做得越多越好，脱离质量风险考虑，一味求多求严可能没法精益，质量管理也就缺乏针对性，最后可能流于形式。  

胜利者

是的

℡紫sé

辅料包材也出附录了

抱琴揽风

那么问题来了，药用辅料附录、药包材附录是否要遵守药品生产质量管理规范的正文部分？

wzzz2008

如楼主说的255条：
第二百五十五条规定，“质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。”
从这句话来理解，对所有物料供应商进行质量评估，评估的是物料质量对产品质量的影响程度，找同关键影响因素“主要物料”，再根据评估结果，对“主要物料供应商”进行现场审计，而不是所有的供应商都需要现场审计。
至于ICH Q7，用我们的话说，GMP是60分，可以高于这个标准，但不能低于这个要求。同样的，ICH这个国际标准要求的是各成员国不能低于这个标准，但可以高于这个标准——如果大家都按ICH，那各成员国还颁布自己的法规干啥呢。
另：ICHQ7是2000年发的，和98版GMP只差了一年多的时间，后发的法规在某些要求上有更高的要求，也是很正常的现象。

chenqiang179

没有一成不变的。法规也是不断在更新和变化中吗？
不同时间。要求不一样。因为监管部门的考虑角度不同了。
至于老外的管理，很大是借鉴。不是执行。
也可能以后，又不需要供应商审计了。

借一天给以后

1111111111111

♀愛我所愛♂

是的， “FDA长期以来一直认为，适用于成品药的CGMP法规（21 CFR第210和211部分）中的要求，从概念上讲，对于活性药物成分（API）的制造也是有效和适用的”