FDA审评：阿托伐他汀钙混悬液第二次NDA的CR回复（完）

沁人绿茶.

本文主要内容来自于FDA的审评报告：PRODUCT QUALITY REVIEW(S)，共48页。
第二次审评中关于生物药剂学缺陷清单和申请人回复
意见1: 提供原料药粒度大小分布信息如下：

a 用于生产新生物批次原料药粒径分布#ATV21001申请人复：原料药批次AC1m1640917用于生产新的生物批次（ATV21001）以及之前的生物批次（VAL/18/0073/B）。
原料药批次AC1m1640917和AC1m1690917的COA已经更新，包括具有三水平粒径限度，并在第3.2.S.4.4节中列出.b 递交数据用于显示体外溶出方法是否可以区分API粒度大小差异。
申请人回复：XX意见2:包括在原料药质量标准中具有三水平限度的原料药颗粒大小分布测试。为拟定的限度提供适当的理由。
申请人：下表1提供了在药物开发、验证和注册批次生产期间从各种原料药测试中获得的粒度结果。



最终FDA接受了申请人的理由和数据。溶解度和溶出度：原料药溶解度：自由溶于甲醇，微溶于乙醇，微溶于纯净水、pH 7.4磷酸缓冲液，乙腈，不溶于pH值4及以下的水溶液。申请人表示，原料药属于BCS II类。


V申请人对一批新生物批次（ATV21001）进行了溶出研究。在5分钟和10分钟的采样时间点，参比制剂（Lipitor® 80毫克片剂）中的平均药物释放百分比低于测试产品（阿托伐他汀口服悬浮液4毫克/升）。10分钟后，对于其他时间点（15分钟、20分钟、30分钟、45分钟和60分钟），测试产品（阿托伐他汀口服悬浮液4毫克/升）和参比制剂的平均%药物溶出速率发现不可比。（图1）




申请人对两个批次（ATOL1111和ATOL1110）进行了溶出研究对比，其处方相同，生产工艺相同但API PSD不同（表5），以评估拟定溶出方法在两种不同速度XX转/分和75转/分时的区分能力。数据表明，控制API PSD可以降低溶解结果的风险，拟定溶出方法（75 rpm）和接受标准能够区分大颗粒PSD D90 = XX um的批次ATOL1111（表6结果显示，拟定溶出方法和接受标准对制剂CMA具有区分度。在转速XX rpm中粒度较大的批次（ATOL1111，D90-m）在15分钟内可以达到一个平均溶出速率，XX%；而对于同一批次，在转速75rpm中，15分钟的溶出是XX%；基于上述不同转速的对比数据，75rpm转速可以很好的进行大粒度原料药区分。



审评总结原料药：申请人提供了该制剂原料药DMF的参考资料，以获取与原料药相关的生产药学（CMC）信息。
化学名：calcium (BR, SR)-2-(p-fluorophenyl)-B,S-dihydroxy-5-isopropyl-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)pyrrole-1-heptanaote (1:2),trihydrate。分子量：1209.4 g/mol，分子式：C33H34FN20s)2Ca.3H2O.原料药呈结晶状态。在pH值1.2至8.0的pH值下，原料药几乎不溶于水。FDA审评认为，拟定的阿托伐他汀钙测试与USP各论一致。申请人对残留溶剂、XRD和含量进行了测试。
FDA认为，NDA和DMF中提供的CMC信息是充分的，没有与原料药缺陷需要向申请人报告。根据对稳定性数据的审评，FDA认为，对阿托伐他汀钙原料药批准了XX个月的重新测试期。


制剂：拟定的505(b)(2)适用于阿托伐他汀钙口服悬浮液。该505(b)(2) NDA引用利必托（阿托伐他汀钙）片剂80毫克作为参与药物（NDA 020702）。
（阿托伐他汀钙）口服悬浮液，4毫克/毫升si白色至棕白色混悬液。每毫升含4mg口服混悬液含有阿托伐他汀钙。口服混悬液包装是一个150毫升的琥珀色玻璃瓶中，带有儿童防护盖。药品应在20°C至25°C（68°F至77°F）的温度下储存。允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间拓展。拟定产品是一种白色或棕白色、非无菌的口服混浮液，包装在一个150毫升的琥珀色玻璃瓶中，有儿童防护密封口。每毫升阿托伐他汀口服钙混悬液含有相当于4毫克阿托伐他汀。拟定的商业化产品成分与BE研究中使用的成分相同。药物产品需要轻轻摇晃易混悬，所用辅料皆为药典辅料。
FDA审评了药物产品信息，包括制剂组成、规格，杂质限度制定、辅料信息、分析方法、容器封闭系统、相容性信息和稳定性数据以及环境评估（EA）。


申请人根据21 CFR 314.50（d）（1）（iii）要求免除环境评估。由于EA豁免只能根据21CFR 25.30或25.31或25.40给到。申请人将被要求重新提交环境评估信息，以便在下一个审查周期进一步考虑。对制剂的外观、鉴别、XX含量、pH、含量、纯度和杂质、实际液体体积、剂量单位的均匀性、沉积体积和zeta电位进行了测试。
FDA认为，拟定药品质量标准是充分的。审评员还对关键属性进行了风险评估，并得出结论，拟定制剂最终风险很低。该申请包含24个月的长期和中间存储稳定性数据（25°C/60%RH和30°C/65%RH）和6个月的加速稳定性（40°C/65%RH）的3个主要稳定性批次数据。
根据中间储存稳定性数据，审评员认为在20°C ot 25°C（68°F ot 77°F）商业包装下储存，产品有效期为24个月。审评员认为是充分的。
微生物质量控制信息：制剂产品测试了微生物计数测试（USP <61>）、总有氧计数、总酵母和霉菌（USP <62>）以及特定生物体大杆菌和Burholderia cepacia复合物（USP <1111>）。制剂质量标准中包括抗菌有效性测试（USP <51>）。拟定的微生物控制是充分的。
生物药剂学：原料药（API）属于BCS II类（低溶解度，高渗透性）。FDA审评了制剂溶出方法、方法开发信息（即方法检测变化或关键材料属性和配方变量的区分能力）以及溶出接受标准。
FDA认为是充分的。由于中试BE研究批次的溶出信息没有，FDA认为，目前无法确定溶出与临床是否相关。【解读】企业递交了溶出方法研究的相关信息，包括溶解度，溶出区分力研究，溶出方法转速研究，溶出方法对原料药粒度的区分研究，得到了FDA的同意。
阿托伐他汀钙原料药属于BCS II类化合物，溶解度低，稳定性良好，生产得到的混悬液制剂稳定性良好，给定效期与申请效期一致。低溶解度的原料药用于制备混悬液，改变参比制剂的剂型，方便患者使用。对于混悬液，其质量研究多于固体制剂，CQA也是一样，包括，除常规的固体质量属性，还包括鉴定、粘度、可再混悬性、多态性、密度、均匀度，以及微生物限度&#8205;&#8205;&#8205;&#8205;&#8205;&#8205;&#8205;&#8205;&#8205;&#8205;&#8205;&#8205;。

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