重磅更新！欧盟GMP附录1拟纳入「高级治疗药物」专属指南

沁人绿茶.

撰稿 | Paul

来自 | 蒲公英Ouryao

5月8日，欧洲药品管理局（EMA）发布了《关于修订第IV部分——高级治疗药物（ATMP）GMP指南的概念文件》（Concept Paper），并启动了公众咨询。

该概念文件旨在更新欧盟GMP指南第4部分（专门针对ATMP），以纳入2023年8月生效的新版GMP附录1中关于无菌药品生产的要求。EMA特别强调，鉴于ATMP指南是独立制定的专属指南，修订时需要独立考虑新技术和风险管理的发展。公众咨询将持续到2025年7月8日，EMA鼓励利益相关者提交意见。

核心提案：将无菌生产要求纳入ATMP指南

本次概念文件的核心提案是将欧盟GMP附录1中关于无菌生产的关键要求整合到ATMP专属指南（第4部分）中。目前，ATMP指南采用灵活的风险管理方法，但并未详细包含新版附录1的所有条款。概念文件指出，修订后的ATMP指南应与最新的附录1保持一致，同时对ATMP的特殊性保持灵活处理。

例如，概念文件明确提到，由于新版附录1在无菌生产方面对质量风险管理（QRM）、制药质量体系（PQS）、污染控制策略（CCS）等方面提出了更深入要求，ATMP指南需进行相应更新。

具体而言，本次提案将使ATMP指南涵盖附录1的无菌生产核心内容：包括无菌保障水平（SAL）的要求、生产场所和设备设计标准、污染控制策略（CCS）、封闭式隔离技术的使用、环境监测要求等。

这意味着ATMP生产者在洁净室设计、生产操作和质量管理方面，需要符合附录1对无菌产品生产的更高标准。例如，概念文件指出修订后指南将“澄清如何对洁净室和封闭系统（如隔离器和限制接触屏障系统RABS）进行确认、控制和管理，以防止对产品造成不利影响；同时由于ATMP生产中存在大量手工操作，仍将允许使用生物安全柜”。

背景：ATMP产业发展与GMP法规演进

ATMP（高级治疗药物）包括基因疗法、细胞疗法和组织工程药物等新兴治疗手段，在治疗罕见病和复杂疾病方面具有巨大潜力。

由于工艺多样、批次小批量和个性化程度高，ATMP的生产过程与传统生物制药有很大不同。欧盟在2007年颁布《高级治疗药物规例》（Regulation EC No 1394/2007），并于2017年11月22日采纳了《ATMP GMP指南》（第4部分）（2018年5月生效），目的是将ATMP生产的全部要求纳入一部单独指南，替代之前通用的GMP附录2和相关章节。

EMA发布的官方新闻指出，这些指南“针对ATMP的特定特征调整了欧盟GMP要求，鼓励使用风险基础方法，确保新型产品能够按照高质量标准一致生产”。因此，自2018年起，ATMP生产不再适用传统的GMP附录2，而以第4部分为依据。

然而，自2017年ATMP指南制定以来，制药业和监管环境发生了重要变化。2022年8月25日，欧洲发布了修订版GMP附录1（无菌药品生产），新附录于2023年8月生效。附录1修订后引入了大量现代技术和理念，如质量风险管理（ICH Q9）、制药质量体系（ICH Q10）以及全新的污染控制策略（CCS）要求。

但是，当前的ATMP指南尚未反映这些更新。在ATMP行业内，关于如何将新版附录1与现有指导文件（如EU 第4部分或国际准则PIC/S Annex2A）协调一致的问题也日益突出。概念文件认为，需要对ATMP指南进行修订，以解决这一差距，避免法规不一致导致监管不确定性。

总体而言，ATMP产业发展迅速，相关产品管线不断扩大，对监管指南的要求也越来越高。修订第4部分指南有助于为ATMP生产建立更清晰的质量和技术期望，提高欧盟范围内ATMP生产的一致性和可控性。正如EMA概念文件所示，这次修订只关注“与附录1更新版相关的无菌生产章节”内容，而不涉及其他主题。

欧盟GMP附录1的关键技术要求

GMP附录1专门针对无菌药品生产，其修订版强调了多项关键技术要求，ATMP修订将重点整合以下内容：

无菌保证水平（SAL）：附录1规定，对于终端灭菌产品，应实现10–6的无菌保证水平（即每百万个产品中活菌数≤1）。这一标准确保灭菌周期经过验证后产品的几乎绝对无菌。附录1还强调，仅靠灭菌指示剂显示灭菌过程发生，不足以证明达到SAL。对于无菌（非终端灭菌）产品，则要求通过风险管理与控制策略综合保证无菌状态。

污染控制策略（CCS）：附录1要求制药企业建立系统的污染控制策略（CCS）。CCS是一套整体措施，涵盖设施设计、设备选型、人员、原料、过程验证、环境监测等各方面，通过定义所有关键控制点来预防微生物、内毒素及颗粒污染。CCS需要不断评审和更新，并纳入质量体系进行持续改进。EMA概念文件指出，纳入CCS等概念是新版附录1的重要创新之一，而现有ATMP指南尚未明确此类要求。

洁净室设计与封闭式系统：附录1强调无菌生产场所和设备的设计。推荐采用封闭或半封闭系统（如隔离器、限制接触屏障系统RABS、全自动机器人系统等）来尽量隔绝环境和人员污染源。例如，附录1中提到应考虑使用单向流（平行）无菌罩或隔离器，将生产过程置于高度可控的气流环境中。EMA的概念文件也指出，新修订将在如何确认和管理洁净室及封闭系统方面给出明确指导，同时由于ATMP生产常需手工操作，还将允许在必要时使用生物安全柜。在设计上，附录1还要求洁净室符合相应的空气洁净度等级，并通过严格的验证确保稳定运行。

环境监测：附录1要求制定完整的环境监测计划，并建立警戒限/行动限。环境监测方案需记录空气中尘埃粒子和微生物粒子的定期监测，以保证洁净室长期满足设计要求。所有监测结果应被纳入趋势分析，与整体CCS策略结合使用，一旦发现偏离应立即调查并采取纠正措施。此外，附录1要求对人员和设备表面进行适当检测，并在工艺验证（如无菌工艺模拟）中使用环境监测数据来评估过程风险。

无菌工艺模拟（APS）：附录1规定，企业应定期进行无菌工艺模拟（又称“培养基灌装研究”），以验证无菌生产工艺的有效性。APS需尽量模拟真实生产工艺，涵盖所有关键操作，使用可以支持微生物生长的培养基替代产品。监测结果用于评估整个无菌过程是否可靠，但附录1也强调APS不能作为唯一的验证手段，应结合工艺设计、操作规程和人员培训等多方面加以评估。

质量体系与风险管理：新版附录1在多处引用了ICH Q9（质量风险管理）和ICH Q10（制药质量体系）的原则。这意味着无菌生产的管控、偏差调查、持续改进等都应纳入全面的质量体系，并通过风险评估贯穿生产全程。EMA概念文件建议，修订后的ATMP指南将参考这些国际准则内容，帮助制造商充分利用过程理解和创新工具。

其他要点：附录1还包括对人员培训与行为的具体要求（操作人员应具有无菌生产相关知识和训练），以及对原料、包装、清洁消毒等方面的附加要求。这些内容在ATMP生产中同样适用，例如要求无菌部件在使用前进行有效灭菌与无菌转移。

综上，附录1为无菌生产提供了全面而系统的技术指导，覆盖了设计、操作、监控与质量体系的各个层面。这些要求强调过程控制和预防性措施，而不仅仅依赖事后检测，以确保产品无菌性。

对ATMP行业的影响

行业分析，此次修订预计将对ATMP生产企业带来多方面影响：

监管合规：ATMP制造商需要审视并更新其质量管理体系和工艺程序，以符合新准则中无菌生产的具体要求。修订后的第4部分指南一旦发布，将成为法规参考文件之一，审核时需要遵守新版条款。因此，企业应提前评估现行操作与附录1要求之间的差距，制定调整计划，包括建立或更新污染控制策略（CCS）、完善风险评估流程等。

设备与设施投入：为满足更严格的无菌环境控制，许多企业可能需要在设备和设施上进行投入。例如，当前习惯使用的生物安全柜（BSC）可能需要增加隔离器或RABS等封闭系统，或者升级为符合附录1洁净度等级的新一代洁净室。同时，为实现持续环境监测和快速响应，还可能需购买更多环境监测装置、指示剂及自动化监测系统。EMA概念文件也指出，虽然不会对行业造成显著成本冲击，但“针对新系统的澄清可能需要对某些设施、设备和工艺进行渐进式改造”。

技术转型：修订鼓励采用现代技术和方法。ATMP企业可能需要投资或开发自动化生产线、单次使用系统（如一次性无菌袋、管路）以及快速微生物检测技术。例如，单次使用隔离器和连续生产系统有助于减少手动操作，提高无菌可靠性；快速微生物检测则可以加快放行速度，应对个性化产品的时间要求。

人员培训与管理：新规更强调人员培训与行为控制。ATMP企业需强化无菌操作培训，并严控操作纪律。如附录1所示，合格的无菌操作人员培训是防止人为污染的重要环节。在法规环境中，这意味着培训记录、资质审核等将成为重要合规指标。

质量文化与持续改进：修订要求强调质量体系和风险管理贯穿生产全周期（见ICH Q10/Q9要求）。ATMP企业应进一步提升质量文化，建立跨部门的风险管理机制，对每个制程步骤进行评估和监控。定期审查CCS和环境监测数据，以及自动化技术的引入，有助于发现潜在问题、持续改进产品质量。

市场与竞争影响：随着全球对ATMP无菌生产标准的提高，首先符合新要求的企业将获得更高的监管认可和市场竞争力。反之，未及时升级的企业可能面临审查风险。值得注意的是，EMA预计此次修订不会引发行业重大负担，反而“有助于更一致、更改进的ATMP制造”。这意味着，虽然需要投入和调整，但长远看可以降低偏差风险，提高生产一致性，最终有利于行业健康发展。

结语

总体来看，EMA概念文件力图为ATMP制造商指明未来发展方向。为此，企业需结合自身工艺特点（如自体/异体细胞疗法批次差异大、批量小等），考虑灵活应用新指南，但所有企业都应期望以附录1所设定的无菌标准为最低准线。正如概念文件总结，指导原则的修订“将促进对期望的更好理解，从而实现更加一致和改进的ATMP生产”。

参考资料：欧洲药品管理局（EMA）ATMP GMP概念文件、公众咨询信息和媒体报道
https://ec.europa.eu/eusurvey/ru ... ilnes_GMP_for_ATMPs
https://www.ema.europa.eu/en/doc ... nal-products_en.pdf
https://www.raps.org/News-and-Ar ... ex-1-in-GMP-guide-f

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