制药用水系统检查常见问题及整改指南

秘制红烧肉

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]在制药工业的庞大体系中，制药用水系统占据着举足轻重的地位，堪称药品生产的 “生命线”。水作为药物生产中用量极大、使用范围极广的辅料，深度参与到生产过程的每一个环节以及药物制剂的制备之中 。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]然而，水的特性使得其极易成为微生物滋生的温床。正因如此，不同用途的制药用水都有着严苛且明确的质量标准，微生物指标更是其中的重中之重。与一般辅料可通过检验放行来实现质量控制不同，工艺用水在实际使用时，往往无法及时获取全部的质量检测结果。这就意味着，工艺用水的质量保障完全依赖于整个制水系统的稳定运行和严格的质量控制体系。也正因为如此，制药用水制备与储存分配系统被视为制药生产的直接影响系统，各国都通过药品法规、技术指南等方式，对其设计、安装、确认、运行和维护等各个环节提出了明确且细致的要求。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]国家药监局的相关数据显示，在 2023 年全国范围的药品检查中，高达38% 的缺陷集中在制药用水系统。这些缺陷广泛涉及日常监测、验证、维护和设计四大核心环节，而这些问题若不能得到有效解决，将对药品质量产生严重的潜在威胁。本文将紧密结合最新的行业案例和严格的监管要求，为您深度剖析制药用水系统常见问题，并提供切实可行的解决方案。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]一、日常监测：数据缺失与管理漏洞

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]（一）典型问题

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]1️⃣ 监测计划不合理

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]在实际的药品生产企业中，监测计划不合理的情况屡见不鲜。某企业在注射水系统的监测中，仅每月对回水点进行监测，却完全忽视了关键使用点，例如用于疫苗稀释剂的用水点。这种监测计划的不合理安排，使得高风险区域无法得到及时有效的监测，一旦出现质量问题，将难以追溯和控制。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]整改建议：企业应基于全面且科学的风险评估来制定取样计划。对于高风险点，如直接接触药品的使用点，应提高监测频率，实施每日监测。同时，为了实现实时监控和及时预警，企业还应积极安装 TOC（总有机碳）和电导率在线监测系统，确保能够随时掌握水质的动态变化。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]2️⃣ 警戒限 / 行动限失效

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]警戒限和行动限是保障制药用水质量的重要防线，但在实际操作中，它们却常常失去应有的作用。某企业设定的微生物警戒限仅为 10CFU/100ml，然而在连续数周的监测中，微生物值都达到了 8CFU，却仍未启动任何调查程序。这种对警戒限的忽视，使得质量风险无法得到及时的识别和处理。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]整改建议：企业应摒弃简单随意的设定方式，采用科学严谨的统计法来设定警戒限。同时，警戒限的设定范围应涵盖微生物、内毒素、TOC 等全指标，确保对水质进行全面监控。此外，企业还需明确超标后的详细处置流程，一旦达到警戒限或行动限，能够迅速采取有效的纠正措施，防止质量问题的扩大化。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]3️⃣ 取样操作不规范

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]取样操作的规范性直接影响着检测结果的准确性，但部分企业在这方面存在严重的问题。有些企业在喷洒消毒剂后立即进行取样，消毒剂的残留会对TOC及微生物检测结果造成严重的干扰，导致检测结果失真，无法真实反映水质情况。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]整改建议：企业应制定详细、规范的标准化取样 SOP，明确取样的具体步骤、方法和注意事项。在取样过程中，必须使用专业的无菌取样装置，严格按照操作规程进行操作，避免消毒剂残留等因素对检测结果产生影响，确保检测数据的准确性和可靠性。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]（二）行业案例

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]在 2023 年国家药监局的一次飞行检查中，发现某知名药企在制药用水日常监测方面存在多项严重问题。其注射用水系统的取样计划未经过任何专业评估，监测频率设置极不合理。回水点每月仅进行一次检测，且日常监测居然不包括微生物测试。对于注射水系统的关键点，如送水、回水、制水等，虽然每周进行理化检测，每两周进行微生物监测，但却将具体用水点错误地评估为非关键点，仅每季度进行理化检测，每年进行 1 次 TOC 检测。这种监测频率与实际风险严重不匹配，使得该企业的制药用水质量存在极大的安全隐患。最终，该企业因这些问题被责令限期整改，并在行业内进行了通报批评，这不仅给企业带来了巨大的经济损失，也严重损害了企业的声誉。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]二、确认与验证：流程缺失与执行偏差

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]（一）典型问题

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]1️⃣ 验证方案设计缺陷

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]验证方案是制药用水系统确认与验证的基础，但在实际操作中，验证方案设计缺陷问题频发。某企业的性能验证方案在第 3 阶段未明确结束时间，这使得整个验证过程的数据无法进行有效的追溯和分析，严重影响了验证的科学性和有效性。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]整改建议：企业应严格参考 ISPE（国际制药工程协会）指南，对验证方案进行精心设计。将验证过程科学地分为三个阶段，在前两个阶段，为了全面掌握系统性能，应每日进行取样。到了第三阶段，则要基于前两阶段的数据评估结果，合理调整取样频率。同时，方案必须覆盖所有关键参数，如管道坡度、喷淋球覆盖率等，确保验证方案的完整性和准确性。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]2️⃣ 验证实施不到位

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]验证实施是确保验证方案有效执行的关键环节，但部分企业在这方面存在诸多问题。某企业在焊接检查过程中，未记录焊工证书编号及焊接参数，这使得焊缝质量无法进行有效的追溯和评估。一旦出现质量问题，很难确定具体的原因和责任人。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]整改建议：企业应建立完善的焊接台账，详细记录焊工资质、焊机参数以及焊缝内窥镜检查结果等重要信息。通过建立这样的台账，能够实现对焊接过程的全面追溯，确保焊接质量符合要求，为制药用水系统的安全运行提供可靠保障。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]3️⃣ 异常数据处理不当

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]在验证过程中，出现异常数据是不可避免的，但如何处理异常数据却直接反映了企业的质量管理水平。某企业在纯化水 TOC 值达到 0.44（警戒限为 0.4）时，未进行任何调查和分析，就直接判定合格。这种对异常数据的忽视，使得潜在的质量问题无法得到及时解决。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]整改建议：企业应建立健全偏差处理机制，对于所有超标数据，必须进行深入的根本原因分析。通过分析找出问题的根源，并采取针对性的纠正措施，防止类似问题再次发生，确保制药用水系统的质量稳定可靠。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]（二）行业案例

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]2024 年，另一家药企在药品检查中因制药用水系统确认与验证问题被重点关注。其验证方案引用的文件版本错误，P&ID 图纸取样点和阀门的命名与取样计划中不一致，这导致整个验证过程混乱不堪，数据无法准确对应。在验证实施阶段，未按照计划对各点样品完成所有检测，焊接检查相关记录严重缺失，关键部件材质证明也未按要求搜集。在验证报告数据整理分析方面，纯化水系统性能验证第 3 阶段的验证以年度质量回顾的形式整理，未以第 3 阶段开始至第 3 阶段结束（持续 1 年）作为时间段统计汇总成验证报告，报告中描述的再验证周期未经风险评估，也未明确消毒时间间隔等关键参数。最终，该企业因这些问题被要求重新进行验证，耗费了大量的人力、物力和时间成本，同时也对企业的生产进度造成了严重影响。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]三、运行维护：操作不规范与文件缺失

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]（一）典型问题

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]1️⃣ 文件体系不完善

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]文件体系是制药用水系统运行维护的重要依据，但部分企业在这方面存在严重缺失。某企业竟然没有反渗透膜更换规程，这导致在反渗透膜出现泄漏时，无法及时发现和处理，严重影响了制药用水的质量和生产的正常进行。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]整改建议：企业应制定全面、详细的设备维护 SOP，明确关键部件，如 RO 膜、紫外灯等的更换周期及具体操作步骤。通过建立完善的文件体系，为设备的运行维护提供准确、规范的指导，确保设备始终处于良好的运行状态。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]2️⃣ 人员培训不足

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]人员的专业素质和操作水平直接关系到制药用水系统的运行维护质量。某企业的操作人员对系统阀门位置不熟悉，在进行消毒操作时，记录的时间与实际情况不符，这反映出企业在人员培训方面存在严重不足。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]整改建议：企业应定期开展针对微生物控制、系统操作等方面的专项培训，培训内容要紧密结合实际操作需求。培训结束后，需对操作人员进行严格考核，只有考核合格的人员方可上岗操作，确保操作人员具备足够的专业知识和技能。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]3️⃣ 变更控制失效

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]在制药用水系统的运行过程中，不可避免地会发生各种变更，但如果变更控制失效，将带来严重的质量风险。某企业的 PLC 程序与图纸不一致，但却未对文件进行及时更新，这使得实际操作与设计要求脱节，增加了系统运行的不确定性和风险。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]整改建议：企业应建立严格的变更控制流程，所有变更必须经过全面的评估、审批，并及时更新相关文件。确保图纸、程序等与实际情况保持一致，保证系统的运行始终符合设计要求和质量标准。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]（二）行业案例

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]某中型药企在运行维护过程中，因文件体系不完善和人员培训不足等问题，多次出现质量事故。该企业没有制定巴氏消毒热交换器泄漏检测程序，导致在热交换器出现泄漏时，未能及时发现，造成了制药用水的污染。同时，由于对人员的微生物方面知识培训不足，操作人员在进行消毒操作时，未严格按照操作规程进行，导致消毒效果不佳，微生物超标。此外，在变更控制方面，企业提供的 PID 图纸与 PLC 程序存在差异，实际已发生变更但图纸未更新，使得维修人员在进行设备维护时，无法准确了解系统情况，增加了维修难度和风险。这些问题的累积，最终导致该企业的药品在市场抽检中多次不合格，企业面临着巨大的经济损失和声誉危机，不得不投入大量资源进行整改。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]四、系统设计：污染风险与工艺缺陷

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]（一）典型问题

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]1️⃣ 微生物控制措施缺失

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]微生物控制是制药用水系统设计的关键环节，但部分企业在这方面存在严重不足。某企业的纯化水储罐未安装紫外灯，且回水压力未进行监测，这使得纯化水在储存和循环过程中，缺乏有效的微生物控制手段，容易滋生微生物，影响水质。
整改建议：企业在系统设计时，应采用符合要求的 316L 不锈钢材质，这种材质具有良好的耐腐蚀性和卫生性能，能够有效减少微生物的滋生。同时，安装紫外灯和在线监测设备，实时监测回水压力等关键参数，确保微生物得到有效控制，保障水质安全。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]2️⃣ 管道设计不合理

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]管道设计的合理性直接影响着制药用水系统的运行效率和水质。某企业的注射用水支管路阀门距主管道超过 3 倍内径，这会形成死水死角，导致微生物容易在这些区域滋生和繁殖，对水质造成严重威胁。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]整改建议：在管道设计过程中，应严格遵循 “3D 原则”，即支管长度≤3 倍管径。同时，采用卫生级管件，减少管道连接部位的死角和缝隙，降低微生物滋生的可能性，确保制药用水在管道中能够顺畅流动，保持良好的水质。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]3️⃣ 关键部件选型不当

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]关键部件的选型直接关系到制药用水系统的性能和质量。某企业未安装流量计，导致循环流速仅为 0.9m/s，而设计要求为 1.2m/s。流速不达标会影响水的循环效果，无法有效防止微生物的滋生，同时也可能影响制药用水的质量和生产工艺的正常进行。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]整改建议：企业应根据设计要求，合理配置流量计和温度探头等关键部件。通过安装这些设备，能够实时监测循环流速、温度等关键参数，确保系统运行参数符合设计标准，保障制药用水系统的稳定运行和水质安全。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]（二）行业案例

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]2023 年，一家新成立的药企在制药用水系统设计方面存在诸多问题，在投入生产后不久就遭遇了严重的质量问题。其纯化水系统没有安装合适的流量计来确保水维持在设计流量 1.2m/s，导致水的循环效果不佳，微生物滋生严重。水系统中还存在一个开放式的下水口，未设置水封，这使得外界的污染物容易进入系统，进一步污染制药用水。此外，纯化水储罐呼吸器缺少电加热套，企业未对缺少电加热套的现有方式进行评估，导致呼吸器容易受潮，成为微生物滋生的温床。这些设计缺陷导致该企业生产的药品在出厂检验时，微生物指标多次不合格，企业不得不停产进行整改，重新设计和改造制药用水系统，这不仅给企业带来了巨大的经济损失，也延误了产品的上市时间，错失了市场机会。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]五、行业实践与技术创新

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]（一）浙江药企引入微生物预警平台

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]在行业实践方面，浙江省食药检院积极探索创新，开发了 “制药用水系统微生物监测预警平台”。该平台通过对 3540 条历史数据的深入分析和挖掘，构建了科学、精准的预测模型。利用这一模型，能够提前 72 小时对微生物污染风险进行预警，为企业及时采取防控措施提供了宝贵的时间。企业在引入该平台后，能够更加及时、准确地掌握制药用水系统的微生物状况，有效降低了微生物污染的风险，提高了药品质量的稳定性和可靠性。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]六、监管趋势与合规建议

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]（一）动态监测要求

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]随着监管要求的不断提高，从 2025 年起，FDA（美国食品药品监督管理局）对药企提出了更高的要求，明确规定企业必须建立实时数据监控系统。通过这一系统，企业能够实时监测制药用水系统的各项参数，并每季度提交详细的趋势分析报告。这一要求旨在加强对制药用水系统的动态监管，及时发现潜在的质量风险，确保药品质量安全。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]（二）第三方审计

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]为了进一步提高制药用水系统的管理水平和合规性，我们建议企业每两年邀请外部专家对水系统进行 GMP审计。第三方审计能够从客观、专业的角度出发，对企业的制药用水系统进行全面、深入的检查和评估，发现企业自身难以察觉的问题和潜在风险。通过第三方审计，企业能够及时了解自身在管理和运行方面存在的不足，并采取针对性的措施进行改进，确保制药用水系统始终符合 GMP 要求。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]（三）应急响应

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]在制药用水系统的运行过程中，不可避免地会遇到停水、微生物超标等突发情况。为了有效应对这些突发情况，企业必须制定完善的应急预案。应急预案应明确在不同突发情况下的应急处理流程、责任分工和具体措施，确保企业在面对突发情况时能够迅速、有效地采取行动，最大限度地减少对药品生产的影响，保障药品质量和生产安全。

七、💡 结语

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]制药用水系统的合规性管理是一项复杂而系统的工程，需要贯穿 “设计 - 验证 - 运行 - 维护” 的全生命周期。企业不能仅仅满足于被动地应对检查和整改问题，而应结合自身实际情况，进行全面的风险评估，在此基础上不断优化管理流程。同时，企业还应密切关注行业内的技术创新动态，积极引入如物联网监测、AI 预警等先进技术，实现从被动整改向主动防控的转变。只有这样，企业才能确保制药用水系统的稳定运行，为药品质量提供坚实可靠的保障。

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在制药工业的庞大体系中，制药用水系统占据着举足轻重的地位，堪称药品生产的 “生命线”。水作为药物生产中用量极大、使用范围极广的辅料，深度参与到生产过程的每一个环节以及药物制剂的制备之中 。
然而，水的特性使得其极易成为微生物滋生的温床。正因如此，不同用途的制药用水都有着严苛且明确的质量标准，微生物指标更是其中的重中之重。与一般辅料可通过检验放行来实现质量控制不同，工艺用水在实际使用时，往往无法及时获取全部的质量检测结果。这就意味着，工艺用水的质量保障完全依赖于整个制水系统的稳定运行和严格的质量控制体系。也正因为如此，制药用水制备与储存分配系统被视为制药生产的直接影响系统，各国都通过药品法规、技术指南等方式，对其设计、安装、确认、运行和维护等各个环节提出了明确且细致的要求。
国家药监局的相关数据显示，在 2023 年全国范围的药品检查中，高达38% 的缺陷集中在制药用水系统。这些缺陷广泛涉及日常监测、验证、维护和设计四大核心环节，而这些问题若不能得到有效解决，将对药品质量产生严重的潜在威胁。本文将紧密结合最新的行业案例和严格的监管要求，为您深度剖析制药用水系统常见问题，并提供切实可行的解决方案。
一、日常监测：数据缺失与管理漏洞
（一）典型问题
监测计划不合理
在实际的药品生产企业中，监测计划不合理的情况屡见不鲜。某企业在注射水系统的监测中，仅每月对回水点进行监测，却完全忽视了关键使用点，例如用于疫苗稀释剂的用水点。这种监测计划的不合理安排，使得高风险区域无法得到及时有效的监测，一旦出现质量问题，将难以追溯和控制。
整改建议：企业应基于全面且科学的风险评估来制定取样计划。对于高风险点，如直接接触药品的使用点，应提高监测频率，实施每日监测。同时，为了实现实时监控和及时预警，企业还应积极安装 TOC（总有机碳）和电导率在线监测系统，确保能够随时掌握水质的动态变化。
警戒限 / 行动限失效
警戒限和行动限是保障制药用水质量的重要防线，但在实际操作中，它们却常常失去应有的作用。某企业设定的微生物警戒限仅为 10CFU/100ml，然而在连续数周的监测中，微生物值都达到了 8CFU，却仍未启动任何调查程序。这种对警戒限的忽视，使得质量风险无法得到及时的识别和处理。
整改建议：企业应摒弃简单随意的设定方式，采用科学严谨的统计法来设定警戒限。同时，警戒限的设定范围应涵盖微生物、内毒素、TOC 等全指标，确保对水质进行全面监控。此外，企业还需明确超标后的详细处置流程，一旦达到警戒限或行动限，能够迅速采取有效的纠正措施，防止质量问题的扩大化。
取样操作不规范
取样操作的规范性直接影响着检测结果的准确性，但部分企业在这方面存在严重的问题。有些企业在喷洒消毒剂后立即进行取样，消毒剂的残留会对TOC及微生物检测结果造成严重的干扰，导致检测结果失真，无法真实反映水质情况。
整改建议：企业应制定详细、规范的标准化取样 SOP，明确取样的具体步骤、方法和注意事项。在取样过程中，必须使用专业的无菌取样装置，严格按照操作规程进行操作，避免消毒剂残留等因素对检测结果产生影响，确保检测数据的准确性和可靠性。
（二）行业案例
在 2023 年国家药监局的一次飞行检查中，发现某知名药企在制药用水日常监测方面存在多项严重问题。其注射用水系统的取样计划未经过任何专业评估，监测频率设置极不合理。回水点每月仅进行一次检测，且日常监测居然不包括微生物测试。对于注射水系统的关键点，如送水、回水、制水等，虽然每周进行理化检测，每两周进行微生物监测，但却将具体用水点错误地评估为非关键点，仅每季度进行理化检测，每年进行 1 次 TOC 检测。这种监测频率与实际风险严重不匹配，使得该企业的制药用水质量存在极大的安全隐患。最终，该企业因这些问题被责令限期整改，并在行业内进行了通报批评，这不仅给企业带来了巨大的经济损失，也严重损害了企业的声誉。
二、确认与验证：流程缺失与执行偏差
（一）典型问题
验证方案设计缺陷
验证方案是制药用水系统确认与验证的基础，但在实际操作中，验证方案设计缺陷问题频发。某企业的性能验证方案在第 3 阶段未明确结束时间，这使得整个验证过程的数据无法进行有效的追溯和分析，严重影响了验证的科学性和有效性。
整改建议：企业应严格参考 ISPE（国际制药工程协会）指南，对验证方案进行精心设计。将验证过程科学地分为三个阶段，在前两个阶段，为了全面掌握系统性能，应每日进行取样。到了第三阶段，则要基于前两阶段的数据评估结果，合理调整取样频率。同时，方案必须覆盖所有关键参数，如管道坡度、喷淋球覆盖率等，确保验证方案的完整性和准确性。
验证实施不到位
验证实施是确保验证方案有效执行的关键环节，但部分企业在这方面存在诸多问题。某企业在焊接检查过程中，未记录焊工证书编号及焊接参数，这使得焊缝质量无法进行有效的追溯和评估。一旦出现质量问题，很难确定具体的原因和责任人。
整改建议：企业应建立完善的焊接台账，详细记录焊工资质、焊机参数以及焊缝内窥镜检查结果等重要信息。通过建立这样的台账，能够实现对焊接过程的全面追溯，确保焊接质量符合要求，为制药用水系统的安全运行提供可靠保障。
异常数据处理不当
在验证过程中，出现异常数据是不可避免的，但如何处理异常数据却直接反映了企业的质量管理水平。某企业在纯化水 TOC 值达到 0.44（警戒限为 0.4）时，未进行任何调查和分析，就直接判定合格。这种对异常数据的忽视，使得潜在的质量问题无法得到及时解决。
整改建议：企业应建立健全偏差处理机制，对于所有超标数据，必须进行深入的根本原因分析。通过分析找出问题的根源，并采取针对性的纠正措施，防止类似问题再次发生，确保制药用水系统的质量稳定可靠。
（二）行业案例
2024 年，另一家药企在药品检查中因制药用水系统确认与验证问题被重点关注。其验证方案引用的文件版本错误，P&ID 图纸取样点和阀门的命名与取样计划中不一致，这导致整个验证过程混乱不堪，数据无法准确对应。在验证实施阶段，未按照计划对各点样品完成所有检测，焊接检查相关记录严重缺失，关键部件材质证明也未按要求搜集。在验证报告数据整理分析方面，纯化水系统性能验证第 3 阶段的验证以年度质量回顾的形式整理，未以第 3 阶段开始至第 3 阶段结束（持续 1 年）作为时间段统计汇总成验证报告，报告中描述的再验证周期未经风险评估，也未明确消毒时间间隔等关键参数。最终，该企业因这些问题被要求重新进行验证，耗费了大量的人力、物力和时间成本，同时也对企业的生产进度造成了严重影响。
三、运行维护：操作不规范与文件缺失
（一）典型问题
文件体系不完善
文件体系是制药用水系统运行维护的重要依据，但部分企业在这方面存在严重缺失。某企业竟然没有反渗透膜更换规程，这导致在反渗透膜出现泄漏时，无法及时发现和处理，严重影响了制药用水的质量和生产的正常进行。
整改建议：企业应制定全面、详细的设备维护 SOP，明确关键部件，如 RO 膜、紫外灯等的更换周期及具体操作步骤。通过建立完善的文件体系，为设备的运行维护提供准确、规范的指导，确保设备始终处于良好的运行状态。
人员培训不足
人员的专业素质和操作水平直接关系到制药用水系统的运行维护质量。某企业的操作人员对系统阀门位置不熟悉，在进行消毒操作时，记录的时间与实际情况不符，这反映出企业在人员培训方面存在严重不足。
整改建议：企业应定期开展针对微生物控制、系统操作等方面的专项培训，培训内容要紧密结合实际操作需求。培训结束后，需对操作人员进行严格考核，只有考核合格的人员方可上岗操作，确保操作人员具备足够的专业知识和技能。
变更控制失效
在制药用水系统的运行过程中，不可避免地会发生各种变更，但如果变更控制失效，将带来严重的质量风险。某企业的 PLC 程序与图纸不一致，但却未对文件进行及时更新，这使得实际操作与设计要求脱节，增加了系统运行的不确定性和风险。
整改建议：企业应建立严格的变更控制流程，所有变更必须经过全面的评估、审批，并及时更新相关文件。确保图纸、程序等与实际情况保持一致，保证系统的运行始终符合设计要求和质量标准。
（二）行业案例
某中型药企在运行维护过程中，因文件体系不完善和人员培训不足等问题，多次出现质量事故。该企业没有制定巴氏消毒热交换器泄漏检测程序，导致在热交换器出现泄漏时，未能及时发现，造成了制药用水的污染。同时，由于对人员的微生物方面知识培训不足，操作人员在进行消毒操作时，未严格按照操作规程进行，导致消毒效果不佳，微生物超标。此外，在变更控制方面，企业提供的 PID 图纸与 PLC 程序存在差异，实际已发生变更但图纸未更新，使得维修人员在进行设备维护时，无法准确了解系统情况，增加了维修难度和风险。这些问题的累积，最终导致该企业的药品在市场抽检中多次不合格，企业面临着巨大的经济损失和声誉危机，不得不投入大量资源进行整改。
四、系统设计：污染风险与工艺缺陷
（一）典型问题
微生物控制措施缺失
微生物控制是制药用水系统设计的关键环节，但部分企业在这方面存在严重不足。某企业的纯化水储罐未安装紫外灯，且回水压力未进行监测，这使得纯化水在储存和循环过程中，缺乏有效的微生物控制手段，容易滋生微生物，影响水质。
整改建议：企业在系统设计时，应采用符合要求的 316L 不锈钢材质，这种材质具有良好的耐腐蚀性和卫生性能，能够有效减少微生物的滋生。同时，安装紫外灯和在线监测设备，实时监测回水压力等关键参数，确保微生物得到有效控制，保障水质安全。
管道设计不合理
管道设计的合理性直接影响着制药用水系统的运行效率和水质。某企业的注射用水支管路阀门距主管道超过 3 倍内径，这会形成死水死角，导致微生物容易在这些区域滋生和繁殖，对水质造成严重威胁。
整改建议：在管道设计过程中，应严格遵循 “3D 原则”，即支管长度≤3 倍管径。同时，采用卫生级管件，减少管道连接部位的死角和缝隙，降低微生物滋生的可能性，确保制药用水在管道中能够顺畅流动，保持良好的水质。
关键部件选型不当
关键部件的选型直接关系到制药用水系统的性能和质量。某企业未安装流量计，导致循环流速仅为 0.9m/s，而设计要求为 1.2m/s。流速不达标会影响水的循环效果，无法有效防止微生物的滋生，同时也可能影响制药用水的质量和生产工艺的正常进行。
整改建议：企业应根据设计要求，合理配置流量计和温度探头等关键部件。通过安装这些设备，能够实时监测循环流速、温度等关键参数，确保系统运行参数符合设计标准，保障制药用水系统的稳定运行和水质安全。
（二）行业案例
2023 年，一家新成立的药企在制药用水系统设计方面存在诸多问题，在投入生产后不久就遭遇了严重的质量问题。其纯化水系统没有安装合适的流量计来确保水维持在设计流量 1.2m/s，导致水的循环效果不佳，微生物滋生严重。水系统中还存在一个开放式的下水口，未设置水封，这使得外界的污染物容易进入系统，进一步污染制药用水。此外，纯化水储罐呼吸器缺少电加热套，企业未对缺少电加热套的现有方式进行评估，导致呼吸器容易受潮，成为微生物滋生的温床。这些设计缺陷导致该企业生产的药品在出厂检验时，微生物指标多次不合格，企业不得不停产进行整改，重新设计和改造制药用水系统，这不仅给企业带来了巨大的经济损失，也延误了产品的上市时间，错失了市场机会。
五、行业实践与技术创新
（一）浙江药企引入微生物预警平台
在行业实践方面，浙江省食药检院积极探索创新，开发了 “制药用水系统微生物监测预警平台”。该平台通过对 3540 条历史数据的深入分析和挖掘，构建了科学、精准的预测模型。利用这一模型，能够提前 72 小时对微生物污染风险进行预警，为企业及时采取防控措施提供了宝贵的时间。企业在引入该平台后，能够更加及时、准确地掌握制药用水系统的微生物状况，有效降低了微生物污染的风险，提高了药品质量的稳定性和可靠性。
六、监管趋势与合规建议
（一）动态监测要求
随着监管要求的不断提高，从 2025 年起，FDA（美国食品药品监督管理局）对药企提出了更高的要求，明确规定企业必须建立实时数据监控系统。通过这一系统，企业能够实时监测制药用水系统的各项参数，并每季度提交详细的趋势分析报告。这一要求旨在加强对制药用水系统的动态监管，及时发现潜在的质量风险，确保药品质量安全。
（二）第三方审计
为了进一步提高制药用水系统的管理水平和合规性，我们建议企业每两年邀请外部专家对水系统进行 GMP审计。第三方审计能够从客观、专业的角度出发，对企业的制药用水系统进行全面、深入的检查和评估，发现企业自身难以察觉的问题和潜在风险。通过第三方审计，企业能够及时了解自身在管理和运行方面存在的不足，并采取针对性的措施进行改进，确保制药用水系统始终符合 GMP 要求。
（三）应急响应
在制药用水系统的运行过程中，不可避免地会遇到停水、微生物超标等突发情况。为了有效应对这些突发情况，企业必须制定完善的应急预案。应急预案应明确在不同突发情况下的应急处理流程、责任分工和具体措施，确保企业在面对突发情况时能够迅速、有效地采取行动，最大限度地减少对药品生产的影响，保障药品质量和生产安全。
七、结语
制药用水系统的合规性管理是一项复杂而系统的工程，需要贯穿 “设计 - 验证 - 运行 - 维护” 的全生命周期。企业不能仅仅满足于被动地应对检查和整改问题，而应结合自身实际情况，进行全面的风险评估，在此基础上不断优化管理流程。同时，企业还应密切关注行业内的技术创新动态，积极引入如物联网监测、AI 预警等先进技术，实现从被动整改向主动防控的转变。只有这样，企业才能确保制药用水系统的稳定运行，为药品质量提供坚实可靠的保障。
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学习了 感谢

但是没找到 “浙江省食药检院积极探索创新，开发了 ‘制药用水系统微生物监测预警平台’”在哪里，能否麻烦同仁踢我一脚~

胜利者

厉害

xqliu

学习了，谢谢提供分享。

740965409

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