关于纯化水监控

hongwei2000

本来不想轻易变动，而且这部分工作本身也是很多无用功，所以想看看大家怎么看这个问题。

理由之一是纯化水检验用无氮硫酸现在根本买不到，硝酸盐项无法检验。

就我的理解，纯化水包括制备和输配系统两部分，其中在制备系统中除去了饮用水中的绝大部分无机盐、有机物和微生物；而输配系统由于本身不是无菌系统，因此会有少量的微生物存在，但除了微生物本身外，输配系统本身不会产生任何无机盐和有机物，因此除去检验误差外，理论上贮罐里和管路里各取样点的水的无机盐、有机物的检测结果应该是一致的（可能有个别房间有乙醇存在的情况下，TOC会高）。

今天又研究了一下USP，关于监测部分，对于化学检验，USP更加倾向于采用在线不间断的检验结果来代替QC检验，换句话说，理化的检测结果并不需要对每个取样点都进行。

从理论和USP的意思上来说，我们都可以采用一个贮罐的检验结果来说明纯化水的理化检验，而不必每个取样点都分别取样检测。那么我们现在要变更，在中国却又没有足够的这种指南的支持，担心一些检查员对这种说法不认可而提出重大缺陷，所以想广泛征求一下大家的看法，看看大家有没有像我说的那样去做的，并且得到了官方的认可（当然是多次检查都没有问题）。

厚厚慈悲

每个取样点都分别取样检测，必须的；不能用一个贮罐的检验结果来说明纯化水的每个使用点的纯化水理化检验

hongwei2000

希望大家在回复的时候，能说明一下为什么，而不是就怎么怎么着。

LQF

只是听说过在线监测，但是在哪安装不知道，也没见过，是总回水口吗？据我所知大多企业采用理化检测即每个取样口进行检测。

LQF

同样求赐教，如何在线监控

镇海铁狮

纯化水系统的总送水口和总回水口，必须定期监测。我们的新建车间的纯化水和注射用水系统按照USP的标准，做了验证和日常监控，在GMP认证时，省里的检查组没有提出疑义，通过了GMP验收。

hongwei2000

镇海铁狮 发表于 2013-6-3 14:32
纯化水系统的总送水口和总回水口，必须定期监测。我们的新建车间的纯化水和注射用水系统按照USP的标准，做了 ...

我问的是不做，而不是做了。
做了当然没问题，EU和FDA我都通过过，就象国外物料可以免检，但国内不行是一样的道理。
我更需要的是理论联系实际，并且能够被国内检查认可的（要知道国内一些检查员是相当教条的，尤其是对检验不懂的）。

ceq518

不知在线检验是如何操作的，能检查哪些项目？

bigdogpolice

纯化水罐的水质并不能整个系统的水质，这个系统的质量有关系，比如焊接的质量、系统的密闭性、管道的材质等
更重要的是，纯化水罐的水量相对于其他点来说单位时间内要比较多，也就是说有可能无机盐以及有机物有可能被稀释，所以其结果并不能代表最坏结果
在总回水管路的在线监测同样，有问题的点的来水被其他没问题点的来水稀释，造成了总结果的合格

USP1231上在PM部分提到了在线监测以及实验室检测相结合，但在645中仍然要求三步法进行电导率检测，我想可能是因为制药用水中本来粒子浓度就很低，而采用在线的温度补偿电导率仪有可能造成结果的不准确。而在FDA高纯水检查指南中，仍然要求对每个点进行定期监测。

最后，我想也是最重要的，在中国卖药必须符合中国药典的要求，所以中国药典上列的化学项目最好都做。免得碰到死板的检查员挑你毛病，来一条不符合“第九十六条　　制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。”，主要缺陷

hongwei2000

bigdogpolice 发表于 2013-6-3 15:52
纯化水罐的水质并不能整个系统的水质，这个系统的质量有关系，比如焊接的质量、系统的密闭性、管道的材质等 ...

不是说不想做，也知道做是安全的，无奈买不到无氮硫酸。

你说的稀释理论应该不存在，由于各成分在水中都是溶解的，经过循环后，水质（除微生物外，因为它和取样点有关）可以认为是均一的，即使按你所说，总回也是最差的，是否有代表性？

至于说焊接、密封、材质等都属于OQ的一部分，PQ三个阶段完成后，水系统已经运行一年以上了，即使初始有脱落也脱没了。而且USP1231中并没有明确要与实验室检验相结合，估计是一些翻译的问题。

Sampling for chemical analyses is also done for in-process control and for quality control purposes. However, unlike microbial analyses, chemical analyses can be and often are performed using on-line instrumentation. Such on-line testing has unequivocal in-process control purposes because it is not performed on the water delivered from the system. However, unlike microbial attributes, chemical attributes are usually not significantly degraded by hoses. Therefore, through verification testing, it may be possible to show that the chemical attributes detected by the on-line instrumentation (in-process testing) are equivalent to those detected at the ends of the use point hoses (quality control testing). This again creates a single sample and mixed data use scenario. It is far better to operate the instrumentation in a continuous mode, generating large volumes of in-process data, but only using a defined small sampling of that data for QC purposes. Examples of acceptable approaches include using highest values for a given period, highest time-weighted average for a given period (from fixed or rolling sub-periods), or values at a fixed daily time. Each approach has advantages and disadvantages relative to calculation complexity and reflection of continuous quality, so the user must decide which approach is most suitable or justifiable.

一心一意奋斗

学习了         

bigdogpolice

hongwei2000 发表于 2013-6-3 16:10
不是说不想做，也知道做是安全的，无奈买不到无氮硫酸。

你说的稀释理论应该不存在，由于各成分在水中 ...

在这里

我觉得稀释的情况还是存在的，就像您举的乙醇与TOC的例子
还有一个就是药典的要求，如果像楼上所说的省局能认可按USP标准的话，当然也行
还是需要与药监局沟通呀

hongwei2000

也是有这种担心，所以想问一下有没有人这么做的，也算是一种风险评价吧，如果没有人这么做，当然不敢改了。
当然乙醇的TOC是由于取样造成的，在USP里也明确取样要注意避免这种情况，因为这是一种“假阳性”，当然这部分说法在电导率那部分里说得更清楚。
但您给的那部分USP里并没有说理化检验实验室检验要结合，实验室更注重微生物检验，理化更重要的还是在线
Monitoring Program—Critical quality attributes and operating parameters should be documented and monitored. The program may include a combination of in-line sensors or automated instruments (e.g., for TOC, conductivity, hardness, and chlorine), automated or manual documentation of operational parameters (such as flow rates or pressure drop across a carbon bed, filter, or RO unit), and laboratory tests (e.g., total microbial counts). The frequency of sampling, the requirement for evaluating test results, and the necessity for initiating corrective action should be included.

bigdogpolice

hongwei2000 发表于 2013-6-3 17:06
也是有这种担心，所以想问一下有没有人这么做的，也算是一种风险评价吧，如果没有人这么做，当然不敢改了。 ...

可以这样认为吧
有时候变更不仅仅是企业内部的事，可能还需要得到药政当局和客户的批准