蛋白质设计以小为尊

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蛋白质设计以小为尊

2013-09-18                                 来源：lifeomics                                 作者：筱玥               

                 对于生命体来说，所要做的事情就是“紧抓不放”，比如确保蛋白质能够与神经递质氧化亚氮（nitric  oxide）等小分子牢固地结合。蛋白质工程师们也是以此为准则来设计新药和新型诊断技术的。不过在过去，即便是蛋白工程师们费尽心机使用计算机设计出来的蛋白质还是达不到要求，因为小分子靶标实在是没什么“把柄”给蛋白质分子来抓。
        不过这一切已经一去不复返了。美国西雅图华盛顿大学（University of Washington, Seattle）的计算机辅助蛋白设计者David  Baker和美国西雅图Fred Hutchinson癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center in  Seattle）的结构生物学家Barry  Stoddard最近在《自然》（Nature）杂志发表论文称，他们设计了一种蛋白质，该蛋白能够紧紧地与异羟基洋地黄毒甙（digoxigenin）这种小分子强心药结合，而且该蛋白不会与结构、乃至名字都类似的毛地黄毒甙（digitoxigenin）以及结构类似的孕酮（progesterone）结合。

图中紫红色的就是一个原子级的蛋白质X线衍射结构图。该蛋白质与灰色的小分子物质紧密的结合在一起。这与计算机模拟的情况一模一样。
        美国北卡罗来纳州大学教堂山分校（University of North Carolina, Chapel Hill）的生化学家Brian  Kuhlman评价说：“这个成果给人留下了极深刻的印象。”我们等待这样的科研成果也有很长时间了。比如十年前，美国杜克大学（Duke  University）的研究人员就发表了两篇论文，宣称他们专门针对某种小分子设计出了一种蛋白质，不过该实验室的一名博士后在2009年对该结果表示了质疑。
        不过Baker等人利用多目标技术（multipronged  approach）取得了成功。据他介绍，在众多最值得考量的目标当中，他们最关注蛋白质中的某几个氨基酸与小分子中亲水的极性位点之间作用微弱的氢键（hydrogen  bonds）和范德华力（van der  Waals），为此他们还专门设计了一套程序。Baker等人还设计了一个捕获口袋，用来抓住相对来说结构比较僵硬的异羟基洋地黄毒甙，这种设计也使蛋白质拥有更高的特异性。
        这项工作证明，我们有能力设计出能够特异性摄取体内不需要的小分子的药物，也能够设计出能识别特定小分子的诊断试剂。Kuhlman认为，除此之外，这项工作还极大地提高了蛋白质工程师们的信心，让大家相信自己有能力解决困难。“这是一个很好的例子，它说明我们也能够运用这项技术解决一些问题。”  Kuhlman这样说道。
        原文检索：
Robert F. Service. Protein Designers Go Small. Science, 6 September 2013; DOI:

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