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新版GMP参照美国、欧盟及其它国家药品法规的相关管理规定，对药品生产中的重新加工、返工及回收3种行为内涵进行了明确界定，并对其提出了具体的规范要求。不少药品生产企业在实施新版GMP过程中，仍然存在无法厘清3种行为之间的关系，不同程度存在者概念不清、措施混淆、质量风险与法律风险并存等情形。笔者拟就此议题作如下讨论，不当之处，请教正。一、 基本概念 新版GMP“附则”中明确，重新加工是将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采取不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。返工是将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。回收是指在某一特定的生产阶段，将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一部分或全部，加入到另一批次中的操作。 重新加工与返工均是针对不合格中间产品、待包装产品（返工对象还包括成品），二者主要的不同点在于，前者是对不合格品采用不同的生产工艺进行再加工，而后者是对不合格品采取相同的生产工艺进行再加工。回收则是针对合格品的处置措施。重新加工和返工都是针对的“一批”不合格品，而回收针对的则可以是一批、也可以为数批。 二、 规范要求 新版GMP对3种行为提出的规范要求主要包括：1、重新加工行为只适用于原料药，制剂产品不得进行重新加工。2、返工行为既适用于原料药，也适用于制剂，但对制剂的返工行为应严格控制，必须在不影响产品质量、符合相应质量标准、具备预定并经批准的操作规程的前提下进行，同时应当有相应记录。3、产品回收需经预先批准，并按照预定的操作规程进行，有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。4、对返工、重新加工或回收合并后生产的产品，质量管理部门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。5、对返工、重新加工及回收的质量风险必须进行充分的评估，尤其是返工与回收行为，应在相关质量风险评估后进行。6、可采用同步验证的方式确定重新加工的操作规程和预期效果，应当按照经验证的操作规程进行重新加工。7、对物料与溶剂的回收，应制定相关规程，应有措施保证不会对产品质量有不利影响。8、对退货进行回收处理的，应符合上述相关规范要求。 三、 几个具体问题的讨论 （一）关于尾料、零头的回收问题 由于机器设备的性能等因素导致无法继续加工的中间产品一般谓之尾料，包括各工序生产过程中产生的未收污染的细粉、颗粒、片子、胶囊内容物等；由于包装不能成整箱、整盒而剩余的成品一般称为零头。在新版GMP实施之前，药品生产企业大都将尾料直接投入下批产品中，对零头的处理则是在成品库中另设专柜，但往往最终也无法实现销售。在实施新版GMP过程中，不少企业认为回收、返工的操作程序很复杂，并且很容易在认证检查过程中，被认证专家质询，有时难免会出现这样那样的问题，许多企业都选择了将尾料废弃。零头问题则仍然是仓库管理中的难题之一。其实，只要认真领会新版GMP的条款，对尾料、零头的处理，应该能够寻找到比较妥善的办法。第一，尾料与零头，都属于合格产品，对其回收未违反规范要求。第二，回收不同于返工，尾料只是作为合格的中间产品参与其后的工艺过程，不可回到之前的工艺过程中。第三，尾料回收的关键是必须确保其为无污染的合格产品。为了防止可能的污染与交叉污染，，对尾料的储存与使用应制定专门的规程，其核心是必须在中间站划定专门的区域、严密的包装以及相关信息内容完整的标签，使用回收情况应在批记录中有明确的体现。也有不少企业因为顾虑使用回收尾料后影响其产品生产日期和有效期的确定而将尾料弃之不用，对此也是可以通过制定相关规程规避的。药品的有效期一般均是按月计算的，因此只要是在一个月之内的尾料进行回收利用，并不影响有效期的确定。第四，零头的回收处置。如果包装设施可以准确在线即时计数，可将最后可能形成的待包装产品“零头”投入下批（只要是当月“零头”，不影响有效期的确定）。对于无法在线即时计数最后形成的已经包装完成的成品零头，只要是当月产品，并且确保操作的规范性，应该可以在去除包装后作为待包装产品回收。此类回收行为也应制定严格的规程予以规范。 （二）关于不合格制剂中间产品的返工问题 不合格制剂中间产品的返工问题，是许多药品生产企业都会遇到的实际问题。由于不少企业没有真正明晰返工与回收的关系，常常将返工与回收相混淆，从而对制剂产品带来质量隐患。比如，在固体制剂制粒过程中，经常会碰到粗粒或细粉过多问题，有的品种制粒后形成的不合格粗粒占比很高，将其废弃显然不可能。有的企业就将粗粒重新粉碎后，加入下一批次再行制粒，如此循环往复，不知所终。也有的企业规定了不合格中间体加入下一批次的比例，一般都规定了不超过5%。其实，笔者认为，这是没有正确理解与掌握新版GMP相关原则的表现。将不合格的中间体加入到另一批次的产品中进行“返工”，这是不符合新版GMP原则要求的。根据新版GMP对返工的要求，应符合3个要件：一是针对不合格品，二是针对的是“一批”不合格中间产品、待包装产品或成品，三是返回到之前的工序进行再次加工。新版GMP未允许加入到另一批次进行“返工”。如果允许不合格中间体混入其它批次“循环返工”，药品质量是不能保障的。因为中间体在被反复“加工”过程中，无法验证其是否会产生其它有害物质、是否会破坏其有效成分，也不符合相关工艺要求（工艺规定的二次粉碎制粒例外）。实践表明，许多固体制剂制粒过程中的产生不合格品的因素，大多是没有经过严格的工艺验证，除了物料本身的原因外，还可能涉及设备原因以及进口温度、流化风量、雾化空气压力、粘合剂的流速等等，这是需要通过严谨的验证活动才能够解决的，而不是不讲原则的“返工”。 （三）关于成品回收可能涉及的法律问题 成品回收处理后，势必可能涉及更改有效期问题。比如，某企业仓库中积存了某产品的多个批次成品，但量都比较小，给销售带来难度。企业考虑将这些小批量的成品全部合并到另一批次成品中作回收处理，其有效期按照其中最早批次的生产日期确定。这样一来，就可能涉及多个批次产品更改有效期的问题。“药品管理法”第49条规定，药品被更改有效期的，应按劣药论处。对此，应该如何认定与处置？笔者认为，应当准确理解立法原意，正确把握法律适用。法律条文中对更改有效期违法行为的认定，从药品生产环节而言，尽管包含了延长或者缩短两种情形，但现实中应该不存在更改缩短有效期的问题。主要需要防范和严厉查处的是，药品生产企业通过更改延长药品有效期甚至将到期产品重新包装设定有效期，从而牟取非法利益。因此，对通过回收变更了有效期的产品，作为药监部门，严格监管是必须的。作为药品生产企业，必须根据新版GMP的要求，制定严格的包含各种回收情形的操作规程。对产品的回收，必须依据操作规程进行，有详细的操作记录。没有规程、缺少记录的“回收”行为，应认定为违法，依法处置应无疑议。对其它弄虚作假的行为，也应依据相关法律条款予以处罚。对回收成品的有效期未按GMP规定确定的，其涉及的被合并的整批产品均应按劣药论处。
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发表于 2014-6-21 21:58:33
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