检验那回事之十一——对CDE仿制药质量控制的评价（原创）

hongwei2000

还是那句话，本文不作为对CDE和药品注册法规的解读，本人也没有能力和资格进行解读，更多的是想谈一下个人的想法，希望对于那些在仿制药申请中遇到挫折的研发和QC朋友能够提供一些心理支持，但以此作为依据所引发的退审和补充要求，本人概不负责。

本人已有六年多不做研发了，但同事也好，作注册的朋友也好，总是经常有些问题咨询，包括国内仿制药申请的，也包括进口再注册的；有被毙的，也有要求提供补充资料的。想写这部分内容是缘于最近网上有人开出了九问，本人试着一一作出评价，但想万一被人送个“九评”这个帽子风险可是非常大，所以还是自己站出来写点东西吧，内容可能也会更全面一些，受众也会更多一些。

首先，我想我们活在这样一个历史背景下，我们必须学会适应，适者生存嘛，在单位你要适应你的领导，注册你当然要适应CDE的要求，哪怕是不太近乎情理的、甚至有点过分的要求，毕竟你要品种，当然这不是可以数据造假的由头。只要你在申请时就按要求做到，退审和发补的机会就会降低，否则到时你在办公室里在网上报怨是没有任何作用的。当然在注册中，往往由于知识面和经历的限制，我们不能保证所有的东西都能得到CDE的认可，但最起码我们在前期的准备中充分准备了、调研了、查找了相关要求和文献，那么我们成功的机率就会升高。虽然在我做研发的时候退审率还不高，更多的是发补，但我每次发被都会总结，为什么发补，CDE对于被种情况是怎么要求的，国际上对这个问题又是怎么看的，久而久之，就能判断出CDE的要求，就会降低发补率。

大家可能都知道，国内注册有个知名的说法，叫做“仿制药，仿的是药品而不是标准”，这个话大概是在03年开始提出的，当时的情况是，国内仿制药品申请泛滥，尤其是注射剂，由于免临床的诱惑，往往是一家做资料几十家报，免临床的要求也在降低，几万块的资料遍地是，明明是要求处方一致，实际上批的免临床多去了，处方是否一致鬼知道，明明溶液中不稳定，被批成大小容量注射剂（例如著名的欣弗），仿制研究单位实际上在做的是到处找标准，找到标准后把限度改严（不管是否合理，比如我见过的一些品种含量范围从90.0%-110.0%改为95.0%-105.0%），剩下就是“扎针”。这种现象直到07年开始整顿后有所好转，便这句话即还是被保留至今。

事实上，现在CDE在审评中，恰恰执行的就是“仿标准”，虽然仿药品的要求依在，但在我看来，这个要求实际上并不是像一些网友所说的有多么严格，甚至相对ICH Q3A/B的要求来说，这个标准是相对较低的，真正可能有不平衡的人是觉得，为什么要我要求这么严，而原来批准的却不要求，甚至在标准统一和升级中仍不提高要求。究其原因，应该还是CDE与药典委要求不一致造成的，还有一种可能是可能如果加严标准，国内可能很多企业相应的品种就废了，一些品种将无药可用，药典委可不想担这个罪名，低价药导致的无药可用发改委已经担了罪名了。但无论如何，还是前面那句话，你要想要批文，你就得适应，况且如果你之前报怨过“日本人把最好的产品卖给自己本国人，其次的产品卖给欧美，三流的产品卖给中国”的话，那你为什么不生产最好的产品卖给国人呢？反过来，如果你有选择权（比如在药店），同样的药品，如果你知道标准不一致，你愿意选哪个呢。当然，后面的话都是安慰你自己的。

回过头来，再说审评要求，几乎所有人都知道，现在你仿制药如果想批下来，必须要比较各国药典（基本上是欧美），找到相同制剂品种或相同API的不同制剂品种，溶出度一致性我不说了，这个有专门的指南，这里要说的杂质要求。了解我或者看过我前面文章的人都知道，这是我非常熟悉的部分，有一部分内容可能在第七间和第十章中有所阐述，这一部分也可以看到是对第七章的适当补充。

要求1：杂质标准与同品种国际主流要求相比，不得更宽松。

这就是要求，你仿制品种相应杂质的标准均不得低于同品种（或同API不同制剂品种）欧美最严标准，包括特定杂质、未知杂质和总杂质。这里面隐含了一个要求，就是别人订到标准里的特定杂质你必须也是特定杂质，即使它没有超过鉴定阈值甚至报告阈值，除非是API的工艺杂质而不是降解物，并且你能够证明你的API合成工艺中不可能产生这个杂质；当然对于那些没有订入到标准里的特定杂质，如果是API且是你的工艺杂质，你也应考虑订入，如果是制剂，可以不订入，但在方法建立时应予以考虑。

要求2：与同品种国际主流标准相比，杂质不得更多。

这部分我的理解是，由于API的合成工艺是不同的，所以单纯的API工艺杂质不同工艺也就有所不同，你也不可能清楚地知道原研药的合成工艺是什么（不可能什么品种都像甲基苯丙胺工艺研究的那么细，研究杂质谱就知道合成路线），尤其是API的纯度都比较高，一般品种检出的杂质数目和量并不多，所以你买到的API杂质数目和量比原研高也是很正常的现象，但关键是这个杂质是什么，API是怎么控制的，如果仅仅是API的工艺杂质而不是降解物，且没有超过鉴定阈值，这个对于制剂来说，应该可以认为是与原研一致的。但如果这个杂质比较大，超过了鉴定阈值，你必须要进行鉴定，同时需要提供足够的理由能让CDE批准，例如，这个杂质在API中是符合国外主流标准API标准要求的（也就是说API可接受），而且该杂质在制剂中不会增加（依据Q3B的要求，仅仅是API的工艺杂质制剂中可以不控制）。当然，对于有些品种，我也遇到过，就是国外标准中并没有相应的特定杂质，但你的样品在稳定性贮存过程中会有所增加，甚至超过鉴定阈值，这时你就必须考虑对该杂质进行鉴定，再通过工艺来解决，否则通过的可能性极低。

要求3：毒性杂质控制要求高

我首次碰到这种要求是一个FDA的注册申请，那是一个苯磺酸盐的产品，FDA的补充要求说明苯磺酸酯类化合物具有潜在的致癌性，由于工艺中使用了乙醇作为重结晶溶剂，所以不排除产品中会生成苯磺酸酯类化合物，要求我们对这类化合物进行控制。后来又在一老外的关于清洁验证的一个讲座中得到一个案例：一产品在市场上发现安全性问题，结果最后的调查结果是由于产品清洁验证采用的是乙醇作为最终清洁剂，而清洁后又没有及时干燥，而后生产的产品是甲磺酸盐产品，而残留的乙醇与甲磺酸反应生产了具有致癌性的甲磺酸乙酯。

事实上，在欧洲药典上有专门的方法（2.5.38）用于检测甲磺酸酯类的残留量的，如果经常关注各国药典中的一些专论或附录，是可能发现一些类似的要求的，例如欧盟的GUIDELINE ON THE LIMITS OF GENOTOXIC IMPURITIE，既然国内已经在关注这方面的要求，收集一些数据和资料是不可或缺的。

要求4：检验方法必须一致吗？

答案应该是否定的，关键是你的方法要能保证你的杂质/潜在杂质能被检出。使用国外方法是有相当优势的：第一，你不需要再自己建立一个方法，哪怕是方法有所调整也有基础；第二，国外药典有明确的色谱柱规格，以及建议的品牌和填料，利于你重现；第三，今后国内标准升级或被药典收载时，采用这种方法的可能性非常大，如果你现在用自己的方法，以后上市后标准升级时你可能还要进行相应的变更。

当然，如果你调整了检验方法，那么第一，你要保证所有的特定杂质都能被检测到；第二，未知杂质数目不能少于原方法；第三，强制降解峰数目不能少于原方法；第四，保证方法检测的准确性，这就要求你可能要重新建立各杂质的校正因子和相对保留时间并验证（当然你用USP的方法也一样要验证）。方法建立和验证可以参照第七章。

最后，我想说一下，希望大家能够重视质量标准起草说明，也就是Justification，在这里面一定要特别强调你所有与国际标准相比不一致的地方，例如你方法调整的优点是什么，你杂质比别人多一个是什么东西是怎么控制的（例如API的内控标准），你所说的每一个字都可能为你避免被毙或发补打下良好的铺垫。

还有就是，由于国内的现状，往往可能API的标准甚至还要低于你即将申报的制剂标准，所以了解你的API工艺和稳定性是至关重要的，提供一个可行的杂质内控标准也是必须的，虽然在注册中不一定有这个要求，但我相信任何一个制剂生产企业都不希望自己去拍脑袋制定API杂质的内控标准，别闹个制剂生产出来就不合格或放置几个月杂质就超标的情况。

大呆子

认真学习

陈伟

仿制应该认真管理，但一致性评价还是有点难

毒手药王邓智先

学习

幻影

楼主。。。我一直深深敬佩您，想送您一枚鸡蛋。。。

红茶.

关于一致性评价，我又听到一条：仿制药的质量水平只能低于或者等于原研药，不能高于。我了个妈呀。

hongwei2000

acmilanhm 发表于 2014-7-28 07:39
关于一致性评价，我又听到一条：仿制药的质量水平只能低于或者等于原研药，不能高于。我了个妈呀。

您从哪听说的
一致性不应该有低于或高于这样的说法呀
只有一致或不一致的

光头强

看完了，很有收获

红茶.

hongwei2000 发表于 2014-7-28 08:06
您从哪听说的
一致性不应该有低于或高于这样的说法呀
只有一致或不一致的

从我们可爱的质量受权人那里听来的。当时我就是傻逼了。

XQW

怎么没有看到十。

hongwei2000

XQW 发表于 2014-7-28 08:40
怎么没有看到十。

https://www.ouryao.com/thread-245084-1-1.html

无为

你不做研发是损失

LK8275610

谢谢分享。。。。。。。。。。。

gaoaicai123

学习拉。哈哈达  。  学习拉。哈哈达  。  

eelannaoj

acmilanhm 发表于 2014-7-28 07:39
关于一致性评价，我又听到一条：仿制药的质量水平只能低于或者等于原研药，不能高于。我了个妈呀。

不会吧，据我所知，最近有个日本的药就是仿制高于原研，原研厂家跑到药典会去投诉，药典会还说：为什么人家都能达到你不能。。。大大出了一口恶气啊

eelannaoj

请教楼主，对药典方法是怎么理解的？我家QC在细化成具体操作的时候觉得有很多变化空间。
例如HPLC，色谱柱处理方法不一样对结果有显著影响
原研毕竟上市有一段时间，当时的技术要求肯定比不上现在的

土豆王

感谢楼主分享，学习了。

tingxiao

学习了，谢谢分享

hongwei2000

无为 发表于 2014-7-28 09:24
你不做研发是损失

我损失还是研发损失？
做过十年研发的

hongwei2000

eelannaoj 发表于 2014-10-8 15:20
请教楼主，对药典方法是怎么理解的？我家QC在细化成具体操作的时候觉得有很多变化空间。
例如HPLC，色谱柱 ...

1、空间越小越好，空间越大重现性可能越差；
2、对于QC而言，色谱柱最好专用；只要处理得当，方法不是主要的；
3、一段是多长不好说，关键的不在于技术，而在于等效