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【瞎想】单抗会不会被做烂？
躺着没事做，就容易焦虑、抑郁，话说小妖骨折后一直躺着，已经半个月没见到屋外的太阳了……这样下去，会不会真的忧郁啊？不管了，昨晚真的一晚上没睡着呢，开始忧心忡忡现在蒸蒸日上的单抗制药业，哎……听起来的高大上，会不会很快被做烂呢？
1、基础研究薄弱
这点是全世界的问题。单抗药物最引以为豪地就是“靶向性”，但它的靶向性真的好吗？靶向性是不是真的比较“专一”是建立在基础研究上的。其实现在药企更多地看到单抗药物的价格高昂而已。
目前只要出一个靶点，比如说那些治不好的病，癌症、牛皮癣、类风湿……只要出一个靶点，说某个病灶表面表达某种东西，瞬间一窝蜂地开始研发。往往在事后，科学家们发现，原来人体其他组织也在表达此类物质，所以使用药物对其他健康组织一样有伤害。
单抗药物的靶向性只能说是对单一人体表达物作用明显，但不代表对病灶具有靶向性。这件事越来越多的人看到了。对比化药，对肝肾的毒性当然好多了，但不代表它就是“专一”的，安全的。
基础研究的薄弱，让很多制药企业的新药研发变成了一场赌博。一边做基础研究，一边进行新药研发。如果基础研究最后的结果是靶点只有病灶上有，那么新药研发就是一本万利。如果证明其实效果不明显，或者健康组织也普遍存在，那么就是血本无归。所以慢慢的，不排除有些药企在影响着基础研究结果，也不排除有些要求在默认高风险药物的继续研发和上市，因为钱不能打水漂。
于是乎，最可怕的还不是基础研究的薄弱和缺乏，而是基础研究收到了外界压力的影响，说不定哪天，基础研究的结果都变成了某些利益集团的工具……那个时候，才是真正可怕的时候。
2、法规、分析技术滞后
小妖前几天写的《美欧日印，走哪条路？》中，提到一句。目前中国的大分子生物稳定性指导原则的征求意见稿刚刚出台不到一个月。也就是说，在此之前，所有已经申报的大分子药物，在国内是没有稳定性指导原则参考的，全部是根据国外，或者是中国化药的一贯标准。
大分子蛋白会和化药一样大部分遵循一级降解规律吗？
6个月稳定性推算2年的暂定有效期，对大分子蛋白药物合理吗？
必须要递交6个月稳定性数据，能推算出2年暂定有效期，药品才能申报？单抗制品能和化药的稳定性同比吗？
稳定性图谱的数据就一定是慢慢逐步下降的吗？不会先是一个平台期，然后降解到一个平台期，再降解？
用化药的分析方法、数据分析处理方法用在单抗药物上，那是普遍存在的。这个合理吗？所谓的验证数据，真的有那么强大的数据支撑效果吗？
生物制品的稳定性表现无法满足化药的法规要求，怎么办？大家都在药企的，你们都知道该怎么办，小妖这里就不累述了。
这不都是让逼的么……
3、“小改造”泛滥
和当年我们有七八十种“头孢”、“霉素”一样，只要化学结构上用Cl换掉Br，一个新药就诞生了。
单抗在全世界的历史都不算太长，所以国内企业要做，肯定面临专利壁垒。怎么办？我们也不能落后于世界的脚步啊，对吧？所以擅长做仿制化药的人们，沿用了“小改造”的法宝。
部分序列无关痛痒的改动；偶联药物尝试不同的毒素；冻干剂型做小针……
小妖在这点上挺佩服罗氏的。这样的企业，手头有着想赫赛汀这样的经典药物，其实他们可以做无数的改造和联合，做越来越多的改变，但他们没有。他们选择做的，都是有明确优势的产品，有些改造后效果等同或者薄弱的产品，他们放弃了。因为市场是他们的，他们不给自己的产品制造竞争对手。
不过对中国的企业就不一样了。1类新药，多大的诱惑啊~做到最后的结果，满世界都是单抗制品，专治治不好的病。效果……你们告诉我，头孢拉定和头孢吡啶有质的区别吗？
4、无价格优势
先说做仿制产品的，所谓的生物类似物。指导原则草案说2014年底要颁布的，现在还没看到。草案小妖倒是看过，还给CDE提了意见。很谨慎的一份草案，要求原研药和仿制药各个阶段都同步比较，做一步比一步，每句话都没问题，但合在一起就有问题。
药物研发的时间长，每一步都要和原研药比，代表不可能用同一批原研药，因为原研药会过期。但原则草案要求使用同一批。包括稳定性，要同步做。同步，买来的原研药也能从0点开始吗？第二第三批，原研药过期了怎么办？很多问题吧。总之小妖期待正式原则的出台。
以上说明，以后做单抗仿制药，质量研究成本是翻番的。除了要做自己产品的质量研究，还要做原研药的，而且要同步，同时分析。大量的人力物力财力。虽然说，临床适应症可以外推，但这个前期代价太大了，中国很少有企业能熬到适应症外推的那一步。
前期研发财力物力人力，成本翻番。
仿制品哪来的价格优势？
所以小妖估计，很多企业将放弃仿制物，都开始用“小改造”做新药。但新药的临床成本太高，怎么办？临床管得严吗？临床……先拿到临床批件再说，然后……卖了也行。
新药、仿制药，也许比原研药低价，但能低多少？应该是有限的，不会低太多。毕竟企业做这个，原本看上的就是各种基金、税收政策以及高价，没市场，谁做那么大的投入呢？
5、中外合作买方市场
越来越多的公司和国外合作，也想着把产品打入欧盟市场，因为那里的消费承受能力强。但是就目前的统计数据来说，中国的药企往往不是卖方，而是买方，都想着先把东西买进来，以后再卖出去。
买进来好买，虽然看起来路途也很坎坷，可是再卖出去……前途如何，很难说。
很多的合作，其实是一种股权置换。有些药企和国外大公司合作，在中国建基地，最后可能把自己搭进去了。类似于傍大款的小三，原本还有几分姿色，耗完了，人家撤资了，或者强收股份……一切也就完了。
6、各种委外赚快钱
三四十人的小公司，越来越多做研发外包、检测外包，专给各大做单抗的企业提供委托服务。这块市场很大。甚至现在有委托开发培养基的。几个人的小公司，一般老板都是海归，号称在安进这样的企业待过，或者在GIBCO待过，带着秘方回来，开个小公司，顶着高精尖的头衔，赚的是快钱。
这些小企业，监管部门真的核查过吗？小妖目前没有看到一例。
很快的各种委外测序、合成报告，就要开始泛滥了。
哎哎，不能深想啊~小妖看看蒲友们每天热热闹闹地聊天，很想和大家一起上班啊，可惜了，只能躺着乱想，越想越糟糕，真是惨不忍睹呢~
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发表于 2015-1-9 17:55:15
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