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对于确认与验证工作实施的一些建议 宋启国 CPHI 验证工作应该基于风险的原则，有的放矢，抓住重点，不要眉毛胡子一般抓。通常在开始一个验证项目时，首先就是起草VMP，而起草VMP首先就是要对系统进行统计分析。那么，就应先对项目所拥有的系统进行全覆盖统计。然后就是对这些系统进行风险分析，一般采用系统影响评估的风险分析方法将系统分为直接影响、间接影响、无影响系统，以便针对不同类别的系统采取区别对待的调试和验证策略。 那么，首先应对系统进行命名和定义（系统用途、特点及组成描述），对系统边界进行划分。如果连名称都没有定义、系统功能没有介绍，边界也没有划分，就无法知道某一SIA输出表中的HVAC代表些什么，包括什么是用在洁净室还是用在普通办公环境。SIA就成了无源之水，因此只有对系统进行了命名、定义和边界划分，才能进行SIA，而不是上来就是SIA。 接下来，要做的就是对每个系统要进行的确认与验证的程度和范围进行风险分析。对于一般的设施、设备、系统和实验室仪器，也可采用Gamp5中针对软件验证提出的增减的生命周期法。 比如， 运用以下原则来进行分类： l 简单or复杂 l 商用or定制 l 首次使用or已使用过 l 经市场检验过or未经市场检验过 | 通过以上评估后，得出每个系统应包括的确认阶段进行定义。比如纯化水系统要做 URS,FDS,DQ,IQ,OQ,PQ,而冷冻水系统只需TS，DR，commissioning即可，又比如对于PH计可能仅校准即可。不是每个系统啥都得做的，但SIA和CCA这套理论中间缺了一个可增减的生命周期的风险评估措施。可以用类似上面提到的原则解决这个问题。 再然后是对每个阶段所应包括的内容进行分析和定义，这时就要用到CCA（部件关键性分析）。但现在大家发现关键部件分析的提法本身就不是很合理，还经常陷入无尽的部件关键性分析中。于是，又出了一个CA(关键方面)分析。ASTM E2500定义CA "Critical aspects of manufacturing systems are typically functions, features, abilities, and performance or characteristics(功能、能力、性能或特征) necessary for the manufacturing process and systems to ensure consistent product quality and patient safety." CA还可包括一些典型部件，比如对材质有要求的产品直接接触部位。这样的CA评估比CCA评估的实操可行性强多了。 |
以上分析，都是自上而下进行的。首先是整个项目，然后是某个系统，然后是每个系统的每个阶段。这些分析还有一个问题，就是少了系统间的关系的分析。所以还需要对验证过程中不同系统（当然也包括同一系统的不同阶段以及某一阶段内的不同测试项目）之间的验证逻辑顺序关系进行分析定义。做到360度全覆盖风险分析。比如先进行土建结构检查，然后进行公用系统的水、电、气的调试，然后是其他black utilities的调试，然后才是clean utilities调试和确认，然后才是工艺设备、分析仪器的确认，然后才是分析方法、工艺、清洁验证，同时分析方法确认或验证应该在工艺验证之前完成。比如，如果没有先对供电系统、作为动力的压缩空气系统，以及作为水源的给排水系统进行调试，上来就直接调试工艺设备或工艺用水系统，可能会出现由于公用系统的不稳定而造成的失败。 再往下，同一系统内的不同测试项目之间同样应注意测试顺序问题，如HVAC&CR系统，一般顺序是风量初调试、高效检漏、风量精调、压差调试、温湿度、噪声调试，打扫卫生，风速风量换气次数、压差测试、洁净度测试、自净时间测试、气流流型测试。如果搞错了顺序，就会做一些无用功或浪费时间，比如洁净度在自净时间和气流流型之后测试可能就需要重新进行清洁才可进行。所以，在验证的各个阶段、各个层次都应该充分定义和计划验证的逻辑顺序，包括系统间的和系统内的。 以上想法，主要是针对当前流行上来就SIA，VMP写完了也没看见不同系统之间影响关系的考虑的做法的一些补充建议。 以上工作完成后，然后是对验证组织结构，人员权责进行规定。这时要注意，验证不是某几个人或某个部门的事，也不是某个或某几个阶段的事。它应该是多学科、多部门，由质量部门参与的，覆盖从设计、施工、调试、确认、放行、操作和维护、持续改进、变更、再验证、退役等整个生命周期的过程。质量人员的早期参与有助于降低项目的法规风险，多学科团队有利于保证验证的科学性和基于风险的原则。全生命周期的关注，有利于将工作平均化，而不是将所有工作都集中在IQ/OQ/PQ，可以好好利用工程资料，比如FAT/SAT结果直接用于IQ/OQ。 | FAT/SAT是否可用于IQ/OQ的原则： | | 测试方法、接受标准、测试环境是否一致 | | 测试后到确认前系统是否发生变化 | | 测试数据的收集整理是否满足确认要求 |
还应注意，即使是利用了FAT/SAT。也不应该将系统的调试都集中在FAT/SAT中，而是应该在整个设计和施工过程中都进行控制。比如，加强对日常施工过程中的施工记录和检查记录，而不应将工作都扔给验证人员。 然后是对验证过程中的一些策略、方针、政策和出现的一些变更和偏差的规定，以及VMP起草过程中所引用和参考文件，包括可能出现的分VMP。比如导出工艺验证VMP，清洁验证VMP，计算机化系统验证VMP,分析方法验证VMP 然而实践中，在项目初期，可能对项目的理解还不够深刻，不可能写出如此详细的VMP。所以，不同项目的不同VMP是有区别的，详略点也有所不同，况且验证不是一次性行为，验证文件也不是一次性文件。可以随着项目的进展不停的验证相关文件进行修订，包括VMP，URS，DQ，RA等等，这个过程应该是一个动态的逐渐提高的过程。 上面说到的项目验证还是以通常采用的以项目为主导的验证方式，这可能对于多品种产品厂房，CMO厂房比较适用。这种做法的缺点就是容易出现对工艺需求考虑不足的情况。所以，也可根据工艺需求，以工艺需求为出发点，以工艺验证VMP为主线，然后根据工艺过程中涉及到的CQA、CPP来得出所需要的系统、设备、仪器、计算机化系统、分析方法、清洁方法等验证方面的需求，真正从工艺需求出发。比如FDA的工艺验证指南将工艺验证分为工艺设计、工艺确认、持续工艺确认三阶段，而第二阶段工艺确认(PQ)又分为设施设备确认(可采用ASTM E2500方法)和工艺性能确认（PPQ）。这种方法就是一种以工艺为主线引出所有需要的验证的方式。大家应该根据项目的特点来选择验证的方式，不可千篇一律。 现在总结下，任何事物的发展都是从无到有，从简单到复杂，然后再化繁为简的过程。验证的历程也是如此，首先是没有，然后由于FDA药害事件调查发现企业并没有违法，药害是由于设施设备没有或设计低劣、建造缺陷，没有过程控制标准导致过程失控而导致。于是，提出了“验证和确认”。然后，随着研究的深入，大家发现要验证的东西越来越多。于是有了一堆验证，比如，分析方法、计算机化系统、清洁、工艺验证等。验证的战线也从IQ/OQ/PQ拉到了lifecycle，从设计、生产、检验、包装、运输、储存到使用。这样看上去好像是越来越好了，但事实并非如此。因为，做了太多的无用功工作，并未抓住重点，眉毛胡子一把抓。于是，做了几十年加法的制药行业的确认与验证，终于开始想做些减法了。 比如，ISPE的调试与确认基准指南提出了SIA（系统影响评估）CCA(关键部件评估)，试图将验证人员从繁重的无轻重主次之分的验证工作中解放出来，去关注“关键的”。一开始，大家都觉得这个挺好，于是纷纷采用，但实行了一段时间后，大家发现CCA容易陷入无尽的部件分析而实际意义却不大，于是把CCA改成CA。同时发现，系统影响评估和关键部件评估都是自下而上的，而不是自上而下的做法，没有或较少考虑工艺需求。于是在定义URS时就将产品、工艺、公司质量需求、法规需求、安全、环境等等方面的需求综合的基于科学和风险的方式考虑进来。 这就是本人对理想的确认和验证的理解：重内容而不重形式；抓重点，有轻重主次之分，而不是眉毛胡子一把抓。将验证与确认的出发点回到最初的出发点：以工艺需求为主。 走了很久，别忘了出发时的目的。
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发表于 2015-7-3 08:11:33
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