清洁验证中可接受残留物的标准计算的疑问

ggsnow

杂质：残留溶剂（修订）
四氢呋喃的日允许接触剂量（PDE）
ICH协议指南本指导原则于2002年9月12日ICH指导委员会上进入ICH进程的第四阶段，被推荐给三方管理当局采纳。在1997年12月，ICHQ3C指南进入第5阶段。专家工作组的成员达成一致意见：如果有可靠的和更确切的毒理资料作为参考，可以对相关品种的PDE作修改。1999年形成了一个修订协议并组成一个专家修定工作组。该协议提出对各种溶剂的PCE进行再审议并允许对指南的相关条例进行调整，包括对各种溶剂的PDE数据进行调整。此外，协议还允许在有足够的毒性资料的前提下，可增加新的溶剂及其PDE数据。去年晚期和今年早期，EWG检查了溶剂四氢呋喃的毒性数据。数据发表在US国家毒理学项目（NTP）上，有通过吸入途径利用啮齿类动物。进行的几个致突变试验和2个致癌试验所得数据组成。数据已经分发给EWG的成员以供分析。动物毒性遗传毒理研究利用中国仓鼠卵巢细胞‘小鼠骨髓细胞、小鼠外周血细胞等进行。分别在加入和不加入诱导的S9肝药酶作为外源性代谢激活物的情况下进行体外试验。除了雄性小鼠红细胞稍有增加外，遗传毒理研究中未见其它的阳性反应。分别给50只雌性和50只雄性大鼠吸入0、200、600、1800ppm浓度的四氢呋喃105周，每周5天，每天6小时。同法处理50只雌性和50只雄性小鼠。在试验条件下，对于雄性大鼠由于肾瘤或/和肾癌发生率的增加，THF表现出一定的致癌活性，对于雌性小鼠，由于肝细胞癌发生率增加，THF有明显的致癌活性。而对于雄性大鼠和雄性小鼠，未发现THF有致癌迹象。利用THF对最敏感种属的最低暴露量，使用雄性大鼠200ppm浓度来计算PDE。200ppm=200×72.10/24.45=589.8mg/m3＝0.59mg/L对于持续给药剂量＝0.59×6×5/(24×7)＝0.105mg/L每日剂量＝0.105×290/0.425＝71.65mg/kgPDE＝71.65×50/（5×10×1×10×1）＝7.165mg/day=7.2mg/day限值＝7.2×1000/10＝720ppm。结论THF以前的PDE大于50mg/天（121mg/天），放在3类。基于慢性毒性/致癌性数据重新计算的PDE为7.2mg/天，故建议将THF放在“ICH杂质：残留溶剂指南”中表2的2类。对于THF，这是个适当的类别，因为该类别中包括那些非基因毒性致癌物的溶剂，试验证明THF对于啮齿类动物是一个非基因毒性致癌物。

如上：没有国家支持，没有非盈利性的研究组织，单靠企业是搞不出来的。
  

celven

最近被清潔確效搞的好困擾，希望能能學習一下
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fzming

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beiwei5du

请问你是制剂么？？如果是制剂的话，按理按照1/1000日治疗剂量，应该会得出一个MACO出来，你在和使用10PPM算出来的MACO进行比较，选用最小的MACO，然后制定后期的acceptable limit应该就可以。但是我想你如果仿制药厂，不知道怎么获取ADE，LD50的数据呢？？？
但是你如果是原料厂，我想咨询一下你们的TTD这个怎么去获取的呢？？非常感谢。

beiwei5du

ggsnow 发表于 2015-10-10 09:31
　　The toxicological assessment of genotoxic impurities and the determination of acceptable limit ...

这个TCC，相当是一个定性情况下，对ADE数据的确定，是ADE计算MACO的一个补充呢。

最后一根腿毛

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HZR1130

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