【原创】口服固体制剂共线生产风险控制之（二）厂房设计

女侠

口服固体制剂共线生产风险控制之（二）厂房设计

良好的设计=降低共线生产风险，包括厂房设计、设备设计、生产流程设计等等。
本文从以下几个方面讲述：
一、生产车间设计
二、仓库设计
三、物流设计
四、取样设计
五、称配设计


一、生产车间设计
①原则
a.青霉素和非青霉素不可以共线、共厂房；关注点为：厂房厂区的整体布局（独立的宿舍、食堂）、采风口排风口的设置、原料仓库、取样、员工等。
b.性激素、β-内酰胺结构类药品与普通类产品不可以共线（包括库房及取样）：；
c.其他激素类、抗肿瘤类与普通药品共线风险，有细胞毒性与非细胞毒性，对于细胞毒性药品，不可仅用清洁验证，需要临床数据的支撑。
复方激素、抗肿瘤类产品：由于处方中活性成分含量较低，对与普通产品共线生产引起的交叉污染几率相对较低；
非复方激素、抗肿瘤类产品：由于处方中活性成分含量较高，因此与普通产品共线生产引起的交叉污染几率要高于前者；
口服的激素、抗肿瘤类产品：与普通产品共线生产引起的交叉污染对患者造成的伤害要高于外用制剂产品；
激素类、抗肿瘤类原料药：与普通原料药共线生产，由于原料药均为活性物质，可能引起的交叉污染风险最高。
d.中药与化学药品共线的风险；
e.生物制品与化学药品不可共线。
要注意风险评估的充分性。
②设计思路
a.单品种共线设计思路
单向流，不走回头路；阶段性生产；物料暂存中间区域（独立的空气处理系统）；提高走廊压力；污染区设计在末端。
b.多品种共线设计思路
不同工序模块化设计；不同模块之间通过气锁链接；独立空气处理系统；密闭系统生产、转运；独立更衣系统。
c.各个模块都有各种的清洁通道、器具洗存通道、废弃物通道，每个工序生产时不相互影响，不交叉污染，可以生产几种不同的产品。
d.密闭系统设计
生产密闭性（从设备设计），无暴露，密闭性好，粉尘扩散有相应的控制手段（围绕真空上料、提升加料、周转桶转移的自动方式设计，组成制粒、整粒、总混、压片、包衣的物料加料和转移自动化程度较高的生产线，减少粉尘带来的交叉污染风险）；转移密闭性，考虑转移路线、转移过程中污染的防护（泄漏、不密闭），分为直接转移和间接转移。
直接转移：通过固定的连接，如管道、软管等设备，产品通过这些连接从一个设备传送到另一个设备，中间不需要物料桶运输。优点是系统密闭，防止污染，自动化生产，生产顺序清晰，不易混淆。缺点是卫生区域很大，技术复杂，清洁程序复杂，清洗难度系数大，不能进行检查，在设备选型前，需要确认好清洗方式及风险点，该方式尽量采用单品种生产。
间接转移：使用敞开的容器或者有盖子的容器进行配料和传送。优点是灵活、清洁程序简单。缺点是存在泄漏的风险、不密闭污染的风险及不均一的风险，容易分层。
密闭性确认：通常用两种方式来测试环境中API的浓度。第一种，静态空气采样：用于测量不同位置的空气中的API的浓度。静态空气采样结果提供了空气中API的迁移模式或轨迹，此迁移模式或轨迹可以证明高密闭性的厂房和设备是否足以防止在运行过程中，空气中API粒子迁移导致的交叉污染。尤其针对产尘环节，可以通过烟雾实验来发现物料产尘点及迁移的状态。第二种，擦拭法采样，用于测量设备表面和周围区域，比如地板。工作区域的门、清洁通道等API的水平。表面的API残留被认为会通过人员在操作和拆装机时的移动而带到其他房间。擦拭法采样的结果提供了API残留随人员在不同房间中移动后的迁移模式。此模式可以证明高密闭性的厂房、设备和必要的更衣程序是否足以防止在人员移动中，API残留迁移导致的交叉污染。
二、仓库设计
进出单向流（物料进口设计缓冲）；转运距离最短化；包装密闭性；高活性原料药和普通原料分开贮存；易挥发物料的贮存等。
三、物流设计
①物料出洁净区
缓冲间或者传递窗；高活性物质考虑粉尘处理；不与物料入共用；互锁；老鼠洞防止倒灌。
②废弃物出口
缓冲间或传递窗；独立废弃物出口；不与物料进口共用。
四、取样设计
取样需要层流及负压，独立；不与车间、称配中心共用，防止粉尘扩散措施，青霉素、性激素类不共用。
五、称配设计
所有操作最好在最佳保护区域里进行，最佳保护区域应经过验证，确认保护区域的范围，也只有在此范围内进行的操作才是可靠的。
①传统称量工序存在的主要问题
开放式，设计在生产区域，称量器具存在交叉污染的可能，传统称量间的除尘方式（捕尘罩捕尘）风管无法清洁。
②层流系统
主要通过H14以上的过滤的洁净空气提供给层流系统的工作区域。排风设置在用户位置对面或者穿过高效悬浮物过滤器的工作区域。这种系统尤其适用于少量物料的手动称量区域。
整个工作区域中，洁净空气以平均速度0.5m/s从顶层向下流动，此垂直气流有效的避免在保护区域中粉尘的产生，保证操作者呼吸区域的粉尘处理较低水平，粉尘随后被排入过滤系统。采风排风的方式仅有两种可能：a.室内采风，室内排风b.室外采风，室外排风。
③称配过程风险控制
称配顺序：先辅后主；
工作服管理：至少按产品更衣及清场，尽量按产品清洗；
称配器具：独立；
容器外表面的处理；
阶段性清洁。

相关文章：
【原创】口服固体制剂共线生产风险控制之（一）纲要https://www.ouryao.com/thread-287195-1-1.html

马甲

写的真好，很细致

赵旭锋

内容不错

北重楼

写的不错

syhorchid

谢谢分享

syhorchid

支持原创

klanfang

高人，厚道。

女侠

马甲 发表于 2015-10-15 16:45
写的真好，很细致

本系列文章皆源于北京齐力佳科技有限公司的梁勇老师的讲课后的总结，非本人自己的哈

女侠

蜗牛98 发表于 2015-10-15 17:25
内容不错

谢谢版主点评

马甲

女侠 发表于 2015-10-16 08:12
本系列文章皆源于北京齐力佳科技有限公司的梁勇老师的讲课后的总结，非本人自己的哈

，不错，知识总结也很重要

女侠

klanfang 发表于 2015-10-15 20:20
高人，厚道。

梁勇老师才是真正的高手哈，我只是总结他的培训内容的，我觉得他讲的非常好，很细致，很深刻，讲课有激情，不枯燥

女侠

syhorchid 发表于 2015-10-15 18:27
谢谢分享

谢谢支持与鼓励，还有后续，敬请关注

仙子

期待更多内容分享

45933969

谢谢分享 学习下

欢欢乐乐

谢谢分享！我们是中药制剂的，学习了

女侠

欢欢乐乐 发表于 2015-11-10 11:46
谢谢分享！我们是中药制剂的，学习了

一起学习

albertchen

好

［金业顺］

谢谢分享！

秋日私语

谢谢分享

lqthjm

谢谢分享  学习了