注射用水系统及其质量控制

LLL-蓬莱

注射用水制备工艺、制备设备及质量控制

李光达1，石秀菊2，刘永刚3

（1山东威高药业股份有限公司 山东 威海 264210；2吉林四环制药有限公司吉林 通化 134001；3吉林通化金马药业集团股份有限公司 吉林 通化134001）

摘要：本文简要介绍了注射用水的制备工艺；注射用水的制备设备、注射用水制备设备的简要说明、注射用水的制备构造、注射用水的制备工作原理；注射用水的储存与分配；注射用水系统中采用的在线灭菌方法、灭菌设施、注射用水日常在线监控项目和方法；注射用水热原的性质、去除与检测方法等内容。

关键词：注射用水；注射用水制备工艺及设备；注射用水质量控制。

1 概述

注射用水是指符合中国药典注射用水项下规定的水。注射用水为蒸馏水或去离子经蒸馏所得的水，故又称重蒸馏水。现在制造注射用水的设备有很多种，结构不尽相同，为了有效控制微生物污染且同时控制细菌内毒素的水平，注射用水系统的设计和制造出现了很多特点：一是注射用水的制备、贮存和分配能防止微生物的滋生和污染，在注射用水贮罐的通气口安装了不脱落纤维的疏水性除菌滤器，注意到了注射用水系统设计及制造中的细节，管路分配系统从传统的送水管路演变为循环管路，考虑到了管内流速对微生物繁殖的影响，避免流速过低、管壁粗糙或管路存在盲管，让雷诺数Re达到10,000形成稳定的流速，有效地造成了不利于微生物生长地环境条件等；二是注射用水贮罐和输送管道所用材料是无毒、耐腐蚀，与化学消毒、巴氏消毒、热力灭菌等相应的管道材料316L不锈钢材质，是耐大气、蒸汽和水等弱介质腐蚀的钢，并具有不锈性；三是采用了过热水灭菌循环系统或者纯蒸汽发生器制备纯蒸汽对整个注射用水系统进行在线灭菌、同时注射用水的检测方法和监控手段也越来简便、越详细，越严格、在线安装了流量、压力、温度、电导率和总有机碳等在线检测仪表［1］、热源的检测也采用了内毒素检测法，所有这些措施都从根本上保证了注射用水的质量符合药典标准，适合于药品大生产的需要，为保证药品质量提供了可靠的基础。

2 注射用水的制备工艺

2.1中国药典2010版中规定,注射用水是使用纯化水作为原料水,通过蒸馏的方法来获得［2］。

2.2蒸馏是通过气液相变法和分离法来对原料水进行化学和微生物纯化的工艺过程。在此工艺当中原料水被蒸发,产生的蒸汽从水中脱离出来,经分离装置后冷凝成为注射用水，而未蒸发的原料水溶解了固体、不挥发物质和高分子杂质经末效排放。

2.3在蒸馏过程当中,低分子杂质可能被夹带在水蒸汽中以水雾或水滴的形式被携带,所以需通过分离装置来去除细小的水雾、杂质、内毒素等。

2.4通过蒸馏的方法至少能减少99.99%内毒素含量。

3 注射用水制备设备

3.1多效蒸馏水机 — 用于生产企业节能、高效、产量大。

3.1.1结构组成

多效蒸馏设备通常由两个或多个蒸发器、预热器、分离装置、两个冷凝器、阀门、仪表和控制部分组成。一般的系统有3～8效,每效包括一个蒸发器,一个分离装置和一个预热器。

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3.1.2蒸发器原理

多效蒸馏设备采用列管式热交换“闪蒸”、使原料水生成蒸汽,同时将纯蒸汽冷凝成注射用水。其核心部分为分离结构,如图所示: file:///C:\Users\ADMINI~1\AppData\Local\Temp\ksohtml\wps95C2.tmp.png      file:///C:\Users\ADMINI~1\AppData\Local\Temp\ksohtml\wps95C3.tmp.png

丝网分离图片                        内螺旋分离动画

工业蒸汽经过一效蒸发器蒸汽入口进入到壳程与进入蒸发器管程的原料水进行热交换,所产生的凝结水通过压力驱动和重力沉降由凝结水出口排出蒸发器。原料水经过蒸发器上部的进水口进入并均匀喷淋沿着列管管壁形成降液膜与经过壳程的蒸汽进行热交换,产生的汽水混合物下沉进入分离器,在连续的压力作用下使混合物中的蒸汽上升,上升的蒸汽与夹带的小液滴进入分离器后,小液滴从蒸汽中分离出来聚集沉降到底部,产生的纯蒸汽由纯蒸汽出口进入下一效作为加热源。混合物中未蒸发的原料水与被分离下来的小液滴在两个蒸发器间的压差作用下进入下一效蒸发器继续蒸发。依此类推,后面的蒸发器原理与之相同,第一效以后的蒸发器用的是前一效蒸发器产生的纯蒸汽作为加热源。纯蒸汽在二效开始冷凝并被收集输送到冷凝器的壳程中。末效产生的纯蒸汽进入冷凝器壳程与进入的注射用水混合。

3.1.3预热器原理

蒸馏水机中预热器的加热源是蒸汽或蒸汽凝结水,来自蒸发器的蒸汽或蒸汽凝结水进入预热器的壳程与经过管程的原料水进行换热。预热器对原料水是逐级预热的,经过冷凝器的原料水温度在80℃以上,这个温度的原料水经过预热器逐级加热直到终端达到沸点后进入蒸发器蒸发。

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                          换热器图片

3.1.4冷凝器原理

冷凝器内部是列管多导程结构,原料水经过管程后进入预热器,末效产生的纯蒸汽和前面产生的注射用水进入壳程与经过管程的原料水换热,产生的注射用水流过上冷凝器由底部注射用水出口进入到下冷凝器,再从注射用水总出口流入储罐进行储存。冷凝器的上部通常安装一个0.22μm 的呼吸器,呼吸器是防止停机后设备内产生真空并且可以防止微生物及杂质进入冷凝器中污染设备;它也可以进行不凝气体和挥发性杂质的排放。

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                          冷凝器图片

3.2热压式蒸馏水机—用于生产企业相对多效蒸馏水机更节能，但设备投资较大。

3.2.1结构组成

  由自动进水器、蒸馏水换热器、不凝性气体换热器、加热室、蒸发室、冷凝器、蒸汽压缩机、泵等组成。

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热压式蒸馏水机图片

3.2.2热压式蒸馏水机流程图

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3.2.3工作原理

去离子水→蒸馏水换热器（预热并将热蒸馏水冷却）→不凝性气体换热器进一步预热→加热室管内→受热沸腾→二次蒸汽→蒸发室除沫→蒸汽压缩机压缩→高温高压二次蒸汽→加热室管间→加热原水至沸腾，并被冷凝成热蒸馏水→经不凝性气体换热器、蒸馏水换热器进一步冷却，并预热原水。

3.2.4特点

优点是不用冷却水，耗汽量很少，具有很高的节能效果；气压式蒸馏水器运转正常后即可实现自动控制，产水量大，能满足各种类型的制药生产的需要；但价格较高。

4注射用水系统的储存与分配

4.1系统的组成与简介

储存系统的组成：储罐、分配泵、换热器、过滤器、管件、阀门、仪器仪表等。

4.1.1贮罐

（1）材质应为316L不锈钢。

（2）表面粗糙度Ra≤0.4 先机械抛光后电抛光。

（3）接口卫生型快开连接 ,材料一致。

（4）有入孔。

（5）需加热的罐要有加热（盘管式、夹套式）和保温装置。

（6）罐顶要有清洗球并保证每个角落被喷淋到位。

（7）带有一个防止过压的卫生爆破片。

（8）较小死水容积及系统排净能力。

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（9）安装了不脱落纤维的疏水性除菌滤器。

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4.1.2分配泵

（1）材质应为316L不锈钢。

（2）表面粗糙度Ra≤0.4先机械抛光后电抛光。

（3）接口卫生型快开连接,材料一致。

（4）密封面硬对硬(碳化硅/碳化硅)，双机械密封比较好,单机械密封可以接受，双机械密封要有纯水等做润滑冲洗系统。

（5）泵要有底排放口。

4.1.3换热器

（1）材质应为316L不锈钢。

（2）表面粗糙度Ra≤0.4 先机械抛光后电抛光。

（3）接口卫生型快开连接 ,材料一致。

（4）管壳式,直管设计与U型管设计,可拆卸的管束,壳程为冷冻水与蒸汽,纯水与注射用水走管程.板式换热器主要是有低速区或无流速区。

（4）管层设计为双层。

（6）管壳式换热器产品端要保持一个比较高的压力。

（7）产品与换热器需要设计有排水功能。

4.1.4过滤器

（1）与产品接触部分316L不锈钢材质。

（2）内部表面粗糙度Ra≤0.4。

（3）无菌0.2微米疏水性滤芯。

（4）过滤器夹套蒸汽或电加热。

（5）卫生连接。

（6）尺寸要考虑最大的泵流量或蒸汽消毒是迅速冷凝的最大速度。

4.1.5管件和阀门

（1）材质应为316L不锈钢。

（2）表面粗糙度Ra≤0.4先机械抛光后电抛光。

（3）接口卫生型快开连接,材料一致。

（4）接口形式:自动焊接。

（5）管件:可满足自动焊接要求,其它与管道相同。

（6）密封圈:推荐硅胶、PTFE。

（7）手动阀门:隔膜阀门焊接或卡箍。

（8）隔膜片TFE与 EPDM 双层。

（9）阀帽 (手动阀门):聚砜手柄,有行程显示。

（10）开关气动头:气动弹簧复位带位置显示,行程开关,电磁阀。

（11）管件图片。

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4.2焊接与要求

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4.3流速与死角

4.3.1 1993年美国高纯水检查指南中的由主管中心开始测到阀门密封点的长度L≦6倍支管直径D。

4.3.2 2009年美国机械工程师学会ASMEBPE，定义从主管内壁到支管盲端或阀

门密封点为三、流速与死角L，支管内径为D，L≦2D。

4.3.3 2001年国际制药工程协会（ISPE）水和蒸汽基准指南中从主管外壁到支管阀门密封点的长度L≦3倍支管直径D。

4.3.4 世界卫生组织（WHO）中建议的死角长度是1.5D 或更小。

4.3.5 我们应该认识到如果不经常冲洗或消毒,任何系统都能会存在死角。

4.3.6 常见的做法是设计循环环路最小返回流速为0.9 米/秒。

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4.3.7 死角对比

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4.3.8零死角

file:///C:\Users\ADMINI~1\AppData\Local\Temp\ksohtml\wps966F.tmp.jpg4.4 分配设计及常见方式

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4.4.1热储存、热分配

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适用：需要的水是热水，制得的水是热水，微生物控制严格。

缺点：无法提供常温水。

4.4.2热储存，冷却及重新加热

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适用：制得的水是热水，微生物控制严格，用于灭菌处理时间短水供应时间有限。

缺点：能源损耗大。

4.4.2热储存,使用点换热器file:///C:\Users\ADMINI~1\AppData\Local\Temp\ksohtml\wps9692.tmp.png

4.4.3常温储存、臭氧消毒

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4.4.4常温储存，常温回路

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5注射用水的质量控制

5.1注射用水系统的灭菌方法

5.1.1过热水灭菌

过热水灭菌采用回水换热器对注射用水进行加热，当进入回水换热器的注射用水温度达到121℃时，开始计时灭菌，时间为30分钟。

5.1.2纯蒸汽灭菌

纯蒸汽灭菌是利用纯蒸汽发生器制备纯蒸汽对整个注射用水系统进行灭菌，当系统的最冷点的温度达到121℃时，开始计时灭菌，时间为30分钟。

5.2注射用水系统的灭菌设施

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纯蒸汽发生器

5.3在线检测项目及仪表

5.3.1注射用水流量

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                     流量计图片

5.3.2注射用水压力

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                                压力表图片

5.3.3注射用水温度

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                  温度显示仪图片

5.3.4注射用水电导率

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电导率显示仪图片

5.3.5注射用水总有机碳

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总有机碳显示仪图片

5.4热原的性质、去除与检测摘要：

5.4.1热原定义

热原是微生物产生的内毒素，微量即可引起恒温动物体温升高，它是有磷脂、脂多糖，蛋白质组成的。

5.4.2热原的来源、性质及除去方法

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5.4.3热原检查方法

（1）家兔法检查［3］

灵敏度为0.001μg/ml,试验结果接近人体真实情况,操作繁琐费时。

（2）细菌内毒素检查法［4］

鲎试剂检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素,比家兔法灵敏10倍，操作简单易行,其对革兰阴性菌以外的微生物产生的内毒素不灵敏,尚不能完全代替家兔法。

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5.4.4检测原理

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