无菌产品欧美GMP检査员重点检査内容

毒手药王邓智先

一、厂房设施：厂房设施现场看一下

1.       按照从物料，包装容器，密封系统，中间物料，产品的顺序看厂房设施的设计是否可防止污染。

2.       检查地板，墙，吊顶是否表面光滑，坚硬，且易于清洁

3.       检查硬件是否可充分控制压差，微生物，灰尘，温湿度。

4.       检查高效过滤器的控制（完整性测试，维护等）

二、人员：在关键和控制区域观察人员的行为方式

1.       检查人员的培训记录：关于GMP和无菌生产技术的

2.       检查人员的资质确认　包括更衣资质确认

3.       检查更衣要求是否适当，更衣程序是否得到了严格的遵守

4.       检查预先包装好的无菌服的情况

5.       检查无菌区操作人员的培训程序和培训记录

6.       检查再培训的情况

三、　物料，容器和包材密封系统

检查储存条件

1.       检查是否物料，药品容器及密封系统的处理和储存可有效防止污染。

2.       检查是否原料容器的开封，取样和再封口的处理方式可防止其内容物受到污染。

3.       必要时检查无菌设备和无菌取样技术的应用方式。

4.       检查是否每个物料，容器和包材密封系统按照书面的质量标准进行了所有必要的检验。

5.       检查是否每批需要进行微生物检查的物料，药品容器或容器密封系统在使用前进行了微生物检查。

6.       必要时检查微生物负载和或热原负载的数据。

7.       评价药品容器和包材密封系统在使用前进行了清洗，灭菌和去除热原的处理。

8.       评价是否药品包材是否有书面的质量标准，检测方法，清洗方法，灭菌方法和去除热原的方法，且实际是按照这些规程进行操作的。

9.       评价是否容器和包材的清洗清洁程序进行了验证

10.    评价是否容器和包材的灭菌工艺进行了验证

11.    评价是否容器和包材的除热原程序进行了验证

12.    检查所有物料，容器和包材的不合格报告（首次和最终的调查，要在限定的时间完成，且有必要的整改预防措施）

13.    检查容器密封系统的完整性测试，检查容器密封系统的完整性验证

四、设备

现场检查所有关键生产设备

1.       评价是否设备器具的清洁，维护，消毒规定有适当的时间间隔限制以防止污染。

2.       评价是否建立并遵守书面的设备器具的清洁消毒日程程序

3.       评价是否保存设备器具的清洁消毒记录

4.       评价设备的清洁程序是否进行了验证

5.       评价是否设备的灭菌程序进行了验证

6.       评价是否设备的除热原程序进行了验证

7.       检查呼吸过滤器的控制（完整性测试，定期维护）

8.       检查是否所有接触产品的不锈钢表面进行了钝化处理

9.       评价是否所有接触产品的不锈钢表面的焊接情况

10.    评价设备上带的仪表是否进行了适当的校验

11.    评价设备清洁灭菌后在使用前是如何进行保护防止污染的

12.    检查已经清洁消毒或灭菌了的设备上面是否标注有时间限制（清洁消毒或灭菌后到下次使用前的时间限制）

13.    检查设备的设计是否和其用途相适应

14.    检查设备的结构，其接触产品的表面是否和产品反应或吸附产品，是否可确保其生产的产品不会受到污染。

15.    检查已经灭菌的设备是如何进入无菌区的

16.    检查设备的设计是否可保证双门的设备在无菌侧和非无菌侧的门不可能同时对开。

17.    评价是否清洗设备（如洗衣机，洗桶机，洗塞机，洗瓶机）得到了适当的验证。

18.    评价除热原设备是否得到了适当的验证

19.    检查设备的维护保养维修

20.    评价关键设备的不合格报告/事故或设备运行异常的报告　（最早的和完整的调查，在限定的时间内完成，且要有适当的整改预防措施，明确涉及批次的情况和处理方式，最终处理）

五、生产和工艺控制：　在生产区走一遍

观察生产

1.       检查生产的每个阶段的完成是否建立了适当的时间限度来保证药品的质量

2.       检查与设定的时间限度是否存在任何偏差

3.       检查为了预防无菌药品的微生物污染是否建立了书面的规程并按照规程进行生产

4.       检查除菌过滤之前产品的微生物负载的检测数据

5.       检查是否最终产品的灭菌器是否进行了适当的验证

6.       检查是否按照经过批准的装载方式进行灭菌

7.       检查最终产品的灭菌周期是否进行了合适的验证

8.       检查湿热灭菌器的下水道是否有气封防止污染空气倒灌

9.       检查实际灭菌与SOP建立的灭菌周期参数是否有任何偏差

10.    检查灭菌/除热原周期是如何选择的

11.    确认分装区域的空气洁净度级别划分是否适当

12.    评价不合格批次（根本原因调查，包括时间限制，整改预防措施和不合格批次最终处理）

13.    检查产品的所有不合格批次的报告

14.    检查是否有返工和重新加工。

六、　冻干：现场检查设备

观察装箱/卸料

1.       检查冻干周期是否进行了验证

2.       检查冻干机是否经过了验证

3.       检查操作人员如何选择合适的冻干程序

4.       检查是否打破真空用的过滤器的安装方式适当且进行了完整性测试

5.       检查冻干机的清洗清洁

6.       检查冻干机的灭菌

7.       检查冻干机的维护保养

8.       检查和冻干相关的不合格报告

9.       检查不合格的冻干批次

10.    检查返工或重新加工

七、　空调系统：　现场检查整个系统

观察检测

1.       检查空调系统图纸

2.       确认图纸是否是最新版本

3.       检查图纸是否标明了空气流向和压差

4.       检查是否有适当的温湿度限度

5.       检查空调系统的监测

6.       检查压差读数，警告限，行动限，OOS结果

7.       检查空调系统的维护保养维修

8.       检查是否所有的滤器的安装，检测，监控适当

9.       检查空调系统的确认

10.    检查空调系统的验证

11.    检查烟雾研究是否适当（流型测试）

12.    检查烟雾流型测试是否是在动态下进行的

13.    检查换气次数

14.    检查空气流速

15.    检查与空调系统的不合格报告

16.    检查空调系统的接收标准

八、　监控：

检查环境监测：　现场检查环境监测用的所有的设备或仪器

1.       检查工厂是否使用适当的消毒剂

2.       检查消毒剂是否进行了适当的控制。是否进行了除菌过滤？

3.       检查消毒剂的使用是否适当

4.       检查在关键区域是否有对于温湿度的适当控制

5.       检查工厂的环境监测程序及趋势分析数据

6.       检查工厂的监测程序中是否包括了如下内容：公用设施、水、氮气、压缩空气、生产区域（A, B, C, D级或百，千，万级）、原料

7.       产品料液的预过滤、QC实验室（无菌检查）、人员。确认是否环境监测中用的所有方法和设备经过了适当的确认或验证

8.       评价取样点是否充足

9.       评价取样频率

10.    评价环境监测的接收标准

11.    评价警告限和行动限

12.    评价环境数据

13.    检查工厂是否进行环境监测数据的趋势分析并审核趋势

14.    检查工厂是否对环境监测中得到的阳性菌落进行鉴别，尤其是关键区域监测到的。

15.    评价偏差报告，调查和整改措施

16.    评价所有的环境监测结果的OOS和不合格数据。

17.    评价尘埃粒子监测

18.    评价浮游菌监测

19.    评价表面菌监测

20.    评价人员监测

21.    检查环境监测用的培养基的制备准备

22.    检查环境监测是否是在动态的情况下进行

23.    评价是否有重新取样的情况

九、　水系统

现场检查整个系统观察水系统的取样

1.       现场检查所有设备

2.       评价水的预处理系统

3.       检查水系统图纸

4.       检查水系统操作记录

5.       检查水系统维护记录

6.       检查水系统监测记录

7.       检查水系统确认报告

8.       检查水系统验证报告

9.       检查在水系统中是否有任何计算机控制系统

10.    检查任何的水的OOS检测结果

11.    检查水系统的清洗消毒

12.    检查水系统储罐的任何呼吸滤器是否进行了适当的灭菌，安装和检测。

13.    检查管道的倾斜度是否适当

14.    检查注射用水系统是否有死角

15.    检查注射用水系统是否有丝口连接

16.    检查是否使用了合适的阀门

17.    检查是否所有的不锈钢进行了钝化

18.    检查焊接是否适当

19.    检查与水系统相关的不合格报告

20.    检查多种水的接收标准：纯化水，注射用水

21.    评价任何在线检测或监控高纯水的程序和记录，如TOC，电导率

22.    评价任何的重新取样和或重检

十、　微生物实验室

现场检查实验室和设备和观察无菌检查，内毒素检查或其他检查

1.       检查工厂接收，准备，标识，储存和使用微生物培养基，化学试剂的程序和记录

2.       检查对于微生物培养基进行的检测

3.       检查工厂对于原料，工艺中间样品和成品的微生物负载，热原负载和控制菌检测的程序和记录

4.       检查工厂对于抗菌试验的程序的记录

5.       检查工厂的水的检测程序和记录

6.       检查工厂接收，储存，控制，检测，使用和评价生物指示剂

7.       检查微生物菌种鉴别的规程和记录

8.       检查灭菌柜是否进行了适当的确认

9.       确认灭菌周期是否进行了适当的验证

10.    确认干热烘箱是否进行了适当的确认

11.    确认除热原周期是否进行了适当的验证

12.    确认培养箱是否进行了适当的确认和监测

13.    评价无菌检查的规程和记录

14.    评价无菌检查不合格批次

15.    评价内毒素检查的规程和记录

16.    评价内毒素检查的不合格批次

17.    评价兔法热原检查（如有）

18.    评价微生物实验室的不合格报告

19.    评价重新取样或重检

十一、　培养基灌装

观察培养基灌装：

1.       检查工厂培养基灌装的程序和记录，包括促生长试验方面。（频率和次数，每次的时间，批次量，分装速度，环境条件，培养基选择，培养条件，检测结果的解释等）

2.       确认培养基灌装是否模拟了正常和最差条件的生产

3.       检查用于培养基灌装的培养基的制备和检测

4.       检查没有培养所有灌装的产品的理由

5.       检查工厂培养基灌装的接收标准

6.       检查参加培养基灌装的所有的人员（培训及资质）

7.       检查培养基灌装中所有的阳性结果

8.       检查工厂是否对于培养基灌装中发现的阳性结果进行了充分的鉴别

9.       检查培养基灌装后在合适的温度条件下进行了适当的培养

10.    检查用于培养基灌装的培养箱是否进行了适当的确认（温度分布验证）和监测。

11.    检查是否培养基灌装后观察培养结果的所有人员都接受了充分的培训，保证观察结果的准确性。

12.    检查所有失败的培养基灌装

13.    检查培养基灌装不合格调查报告

14.    检查无效或不合格培养基灌装

十二、　无菌操作

观察在无菌核心区域的人员操作:

1.     观察物品是如何进入无菌核心区域的；

2.     观察人员着装　（无菌眼镜等）活动；

3.     观察无菌操作是否是在100级（A级）动态环境下进行；

4.     观察将无菌灌装的产品在被放入冻干机前是否一直处于100级条件的保护之下；

5.     观察是否保持，监测且记录了合适的压差。

6.     检查工厂除菌过滤的验证（完整性测试要与细菌截留能力的验证相关联，检测微生物的活力研究）

7.     检查设备在进入无菌核心区域之前的灭菌

8.     检查物料是如何进入无菌核心区域的

9.     检查在线清洗和在线灭菌操作

10.  检查更衣程序

11.  检查预先灭菌的无菌服的灭菌是采用的经过验证的灭菌周期进行的。

12.  检查清洗消毒的规程和记录

13.  检查工厂使用的是适当的消毒剂

14.  检查工厂是否对消毒剂进行除菌过滤后使用

15.  检查与无菌生产相关的不合格报告

wuyue330

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茶语人生

收藏学习，感谢楼主分享！

孙艳红

节日快乐！这个够全面的

690188274

这个非常有用，学习了

陶瑞鑫

很不错啊 楼主有过欧盟的经历吗？

胜利者

学习

syhorchid

谢谢分享

蓝雨~

不错，挺细的

姜孟泽

谢谢，好东西啊

zy018

非常好的资料，收藏了，感谢！

嘿嘿JZ

好，

碗大了

这个够全面的

wangye831

用到。 感谢楼主