API专用、共用设备清洗总残留确定的依据

letianpai0421@

  本人在进行API产品的清洗验证，但是对于清洗总残留限度的计算依据不太确定，资料上规定：化学残留可接受限度：由于原料药，特别是原料药中间体，往往没有或无法获得日治疗剂量的数据，因此，一般情况下，也基于对其毒性数据的评估，直接采用十万分之一（10 ppm）或千分之一的固定值，作为其清洁的可接受标准。对于具有遗传毒性、高毒性、高致敏性的物质要求更加严格，最好不作为多功能设备使用。

浓度限度：十万分之一（10 ppm）

一般情况下，在下一产品中的残留物累计数量级别应不超过十万分之一（10 ppm），最高允许十万分之一残留源于食品法规，食品法规允许某一有害物质作为食物链存在于动物和家禽中存在的水平。

    求教问题

1：其中“十万分之一（10 ppm）或千分之一的固定值”应该怎么理解？

问题2：对于专用设备和共用设备对于“十万分之一（10 ppm）或千分之一的固定值”应该如何区分和应用？

问题3：原料药中间体和原料药（可以找到制剂类型）选择的依据都一致吗？

一世英名

beiwei5du 发表于 2016-10-5 12:14
首先：
1、10ppm不是1/1000，这是一个换算的问题，1/1000是1000ppm，兄弟；
2、关于专用设备的清洗有推 ...

你是对的，
我表达错了，我想表达的是残留限度标准一般是两个，10ppm和日治疗剂量的1/1000，竟然写在一起了，

zandra4357

学习了

zhaosc8326

路过，学习

beiwei5du

一世英名 发表于 2016-10-2 09:46
1、10ppm的意思就是下一产品生产时设备残留上一产品的量不能超过下一产品批量的千分之一；
2、10ppm我认为 ...

首先：
1、10ppm不是1/1000，这是一个换算的问题，1/1000是1000ppm，兄弟；
2、关于专用设备的清洗有推荐10ppm和1/1000的资料，选取1/1000可能实际上更可以操作；
3、确实如你所说，如果选用general limits的方法，在大的要求下，自己评估选取相应的数据也是说得过去的。有推荐中间体到中间体为5-500ppm,对于原料药很多会选取10ppm,中间体则会选取在100,200ppm.....都有的。

一世英名

letianpai0421@ 发表于 2016-10-2 10:04
想问下你们清洗验证是怎么做的啊？？

怎么做的，一下子怎么说得清楚，得分很多情况。

letianpai0421@

一世英名 发表于 2016-10-2 09:46
1、10ppm的意思就是下一产品生产时设备残留上一产品的量不能超过下一产品批量的千分之一；
2、10ppm我认为 ...

想问下你们清洗验证是怎么做的啊？？

一世英名

1、10ppm的意思就是下一产品生产时设备残留上一产品的量不能超过下一产品批量的千分之一；
2、10ppm我认为一般就是针对共用设备的，如果是专用设备就没必要这么严格，专用就不存在交叉污染，是这么意思吧；
3、原料药和原料药中间体残留限度选择我认为没有固定的依据，都是根据企业自己设备和生产情况来指定的，但指定需要科学合理，而且是能检测的。
仅是自己个人意见。

letianpai0421@

zysx01234 发表于 2016-9-30 21:11
你们之前的清洁验证模板怎么做就怎么来

这这这，清洗验证之前的做的稀里糊涂呢

letianpai0421@

beiwei5du 发表于 2016-10-1 11:39
ADE方法是优先选取方法，其他被定义为secondary criteria，但是选用general limits的方法一般会要求你有 ...

级别不够，看不了

letianpai0421@

laogai 发表于 2016-10-2 07:12
资料不错，谢谢分享。

:'我是来问问题的好不啦

laogai

资料不错，谢谢分享。

东方风声

多多学习，这方面还是有些迷惑

beiwei5du

letianpai0421@ 发表于 2016-10-1 10:00
但是在APIC中基于MACO的计算API中间体时时治疗日剂量中TDDprevious和TDDnext并不容易获得，基于LD50计算 ...

ADE方法是优先选取方法，其他被定义为secondary criteria，但是选用general limits的方法一般会要求你有充足的理由说明!SF的选取在APIC cleaning validation 第九页是有选取指导的，你看看。关于专用设备的周期是否进行验证的问题，你可以看一下这个https://www.ouryao.com/forum.php? ... p;highlight=dedicat

letianpai0421@

beiwei5du 发表于 2016-9-30 21:24
1、10ppm和千分之一的固定值只是一个限度(即MAXCONC，其定义为 General limit for maximum allowed concent ...

但是在APIC中基于MACO的计算API中间体时时治疗日剂量中TDDprevious和TDDnext并不容易获得，基于LD50计算时，SF只是一个范围，有没有具体的规定应该按照哪个方法去做呢？在使用该方法进行确认时其实专用设备计算后的结果只要目视清洁就好了，但是能不能被国内外官方、客户都接受呢？

beiwei5du

还有一个问题需要注意，其实APIC中提及的MACO计算的方法其实和制剂计算的方法是一致的，但是有考虑到API technical and chemical manufacturing reasons，其实在通过这些方法计算后，可以乘以一个5-10倍的（但是需要注意API的生产分为chemical processes和physical processes(也就是文中提到的pharmaceutical production）），所以在使用这个5-10 factor仅仅针对于chemical processes
4.2.7 Rationale for the use of different limits in pharmaceutical andchemical production
Unlike in pharmaceutical production, where residues on the surface of equipment may be100 % carried over to the next product, in API production the carry-over risk is much lowerfor technical and chemical manufacturing reasons. Thus higher limits may be acceptable inchemical production compared to pharmaceutical production. For example chemicalprocessing steps often include dissolution, extraction and filtration steps that are likely toreduce significantly any residue left from previous production and cleaning operations. Afactor of 5-10 could be applied to the MACO calculated using the Acceptable DailyExposure Limit or the secondary criteria defined in the previous sections.In all cases, the limits should be justified by a competent chemist with detailed knowledgeabout the equipment and the chemical processes, following Quality Risk ManagementPrinciples and the limits should be approved by Operations and Quality Assurance Managers.The following description shows an example where the carry-over risk for a residue inchemical production equipment is much lower than in pharmaceutical production equipment.Assuming that the common criteria (ADE, 1/1000th dose, LD50 NOEL/ADI with SF 100-1000, 10 ppm) represent the state of the art for pharmaceutical production and are consideredsufficiently safe, then the calculation of limits in API manufacture must reflect the differentprocesses in pharmaceutical production and in the chemical production of activepharmaceutical ingredients to allow comparable risk analyses to be undertaken.

beiwei5du

1、10ppm和千分之一的固定值只是一个限度(即MAXCONC，其定义为 General limit for maximum allowed concentration (kg/kg or ppm) of
“previous” substance in the next batch），其主要的是进行MACO的计算（MACO=10ppm*MBS(next）），从而进一步计算出相应的residual limit。其中千分之一的固定值也即是ICH Q3的未知单杂不超过0.1%。
2、第二，三个问题不是很清楚你要问什么？？
不知道你这句话是出自哪里？？是GMP指南的吗？？指南的观念是有一些过时了。比如“由于原料药，特别是原料药中间体，往往没有或无法获得日治疗剂量的数据，因此，一般情况下，也基于对其毒性数据的评估，直接采用十万分之一（10 ppm）或千分之一的固定值，作为其清洁的可接受标准”这个话不是很正确的，APIC 提供的集中MACO计算的方法中，第一种基于ADE的方法是适用于“中间体，化学品和API”对“API”的。第二种基于TDD的方式是仅仅使用于“API”对“API”的。第三种基于LD50的方式适用于“中间体，化学品和API”对“API”的。第四种基于general limit（就是你说的PPM和千分之一）的方法，是适用于“中间体，化学品和API”对“API，中间体”的。所以对于中间体对中间体，API到中间体一般只能使用general limit的方法，但是针对于中间体对API完全是可以通过其他跟scientific的方法计算的(比如ADE以及LD50,只是你需要获取这些数据），而不是你引用资料说的，中国GMP指南没有理解清楚国外的指南就引用了。

zysx01234

你们之前的清洁验证模板怎么做就怎么来