关于“淋洗回收率”必须多少以及是否纳入到实际残留计算的问题

beiwei5du

最近又有看PDA TR29和APIC cleaning validation相关资料，针对于rinse rcovery percentage必须达到多少是不能进行片面的理解的。
原因主要以下：
rinse sampling有两种形式：grab sampling from final process rinse（最后清洗液取样）和separate sampling rinse（额外液取样）
其实我以前发表的这篇帖子（下文）也只是片面的理解，如果采取worst case的方式（适用于grab sampling from final process rinse）,参见图片“grab sampling from final process rinse”,其中实际提到disadvantages条目中的第一项就是我以前这篇帖子中讲到的问题，其有过度清洗的浪费可能（但是是相对更robustness的，因为将rinse sampling结合进入了其cleaning process的），同时其这样做的一个前提就是必须有个assumption（即帖子中已提到： 后面的淋洗样检测值不可能比该次淋洗液的检测值高）。所以在这个层面我们可以了解图片“recovery”,其中提到“a acceptable swab recovery depends on how that swab recovery is being used（虽然是指swab/wipe recovery,但是PDA TR29中有提及到“acceptable percent recoveries are typically establised at the same levels and conditions as for swab recovery studies”,所以也适用于rinse recovery）”其中提到两种用途：
1、qualify the sampling method without correction of either a limit or an analytical result(即个人理解是仅仅是一个确认，而实际在recovery studies中的回收率是不会在实际的残留量计算中使用的），这里一般情况下要求≥70%；
2、correct a residue limites or analyticl result(即个人理解的quantification),这里一般的要求是≥50%。
但是我个人认为以前提到的帖子worst case情况下的grab sampling方式，其也是一个qualify的情况，需要进行rinse recovery studies,但是rinse recovery percentage在计算中不使用，PDA中要求的≥70%的情况也不是must,而是typical requirement，可能考虑到rinse recovery一般重现性较差（原文中有提及到exact rinsing procesure cannot be be duplicated in the laboratory）,所以可能会出于安全的考虑（safety margin）,会有这个要求的问题，但是个人其实认为只需要达到50%即可。
而针对于qualify the sampling method without correction of either a limit or an analytical result的问题，个人认为这个一般是适用于separate sampling rinse情况下的，所以在进行rinse recovery studies求得的rinse recovery percentage,并且其也会在后期的实际残留计算中作为校正因子使用（注：不知道APIC cleaning validation中的actual amount of residue计算中完全忽略了rinse recovery percentage（见图片"apic amount of residue(actural)"）？？？？虽然针对于grab sampling,recovery percentage是不需考虑的，但是separate sampling rinse，个人是觉得是很有必要的将其纳入的，不然会将实际的残留量估低。难道APIC cleaning validation的各位大公司均是使用的grab sampling方式？这个大家可以讨论）

所以基于以上说明，关于淋洗回收率是不能一棒子打死的（≥70%，≥50%），而是根据淋洗回收率使用目的的（qualify ？or quantify？） （甚至PDA原文中提到≤50%的情况，比如recoveries of less than 50% typically require a written  rationale of why that percentage is appropriate）,同时针对于淋洗回收率是不是需要带入到实际的清洗残留计算的问题，也是需要考虑相应的清洗策略的（grab sampling还是separate sampling），但是不管用不用rinse recovery percentage，其淋洗回收率研究也是一般需要清洗方法开发进行的(除了recovery studies may not be required for certain residues that are known to be readily soluble(e.g.，as defined in USP or merck index and used well below the solubility limit(such as sodium hyddroxide or phosphoric acid used as cleaning agents),provided the residues are not reactive with or absorbed into the surface))。

以上仅为个人观点，供大家参考讨论！！



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以前有发过一篇帖子https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=308443：

最近有看APIC cleaning validation在使用淋洗样检测值计算设备MACO时，不带入“淋洗回收率”计算的问题（见APIC Cleaning validation）；而在使用擦拭样检测值计算设备MACO时，却带入“擦拭回收率”，同时也看到论坛有关于“淋洗回收率”需不需要测的问题，我个人觉得是需要测，但是有人会说“为什么需要测，而实际又不能用呢”。现在我聊聊自己的一些观点。
1、首先我们看一下“擦拭取样”和“淋洗取样”的主要区别在哪里？？有的人会直接说，当然是取样方法的不同，这个确实是非常直观的。但是我想说的是两者最大的不同，在于取样的对象不同，“擦拭取样”始终是对被清洗对象的取样，而“淋洗取样”始终是对被清洗对象的清洗液的取样。也即是“擦拭取样”的结果是实实在在反映了第n次清洗后被清洗设备的状态，而“淋洗取样”则是反映第n+1次清洗后清洗液状态（不管是grab sampling还是seperate sampling)，而并未反映第n次清洗后被清洗设备的清洗状态（除非该次执行的淋洗取样回收率为100%），同时也没有反映第n+1次清洗后被清洗设备清洗状态（除非该次执行的淋洗取样回收率为0%），至于其回收率到底是多少，谁也不知道，即使测定，由于实验室淋洗回收率的重现性一般较差，实际大家的把握都不太高。
2、说到这里，为什么还有通过淋洗取样的检测值进行MACO计算呢？？？即公式（见图APIC cleaning validation）第14页M=V.(C-Cb)，其实大家看这个公式没有回收率，如果你换一种思维的话，他现在反映的是n+1次淋洗液的清洗液状态，如果要让他反映第n次清洗的被清洗设备的清洗状态的话，其实这个公式中隐含的是淋洗回收率为50%的。那么为什么会在不确定淋洗回收率的情况下会选择50%呢？？那么50%是不是最保险呢？？那么这就涉及到选取50%到底是不是worst case的问题呢。但是我们从APIC cleaning validation的原文中可以了解其就是“worst case”。
3、那么为什么是worst case状态呢？？？首先看一下APIC中原文。其基于的假设是后面的淋洗样检测值不可能比该次淋洗液的检测值高的(隐藏的意思是我该次的回淋洗收率肯定是≥50%，至于多少大家都不晓得）。为什么有这个假设呢？？我们来反向推理一下，假如该次淋洗回收率低于50%，那你为什么还还在这里取样呢？？因为后面取样结果会更高，你取样就不具代表性。如果你在这里取样了，那么就说明这次取样具有代表性。那么实际上我们怎么计算第n次清洗后设备的状态呢？？我们假设淋洗回收率为y,淋洗取样检测值为C,空白样检测值为Cb，第n次清洗后被检测设备的残留量为M，淋洗样体积为V，那么会得到一个方程组：
（1）  100%≥y≥50%
（2）  M=V（C-Cb)/(1-y)
其实这第2个公式才是真正计算第n次清洗后被清洗设备的清洗状态，那么APIC所说的最差条件，就是让计算的M最大，防止假阴性出现，那当然M最大的话，淋洗回收率就是就是50%了。
4、那为什么在PDA TR29也会提到”淋洗回收率“呢？？因为做这个的目的不是为了使用这个”淋洗回收率“这个测定值，一方面因为不准（把握性不高)，二是我已经使用了worst case 50%计算了，使用实际测出来的值很可能出现假阴性的问题（因为前提不准），如果实验室淋洗回收率能做到和实际生产现场一致的话（经验可能已证明了淋洗回收率重现性较差），我想PDA，API会马上使用实际测定”淋洗回收率“进行计算。那么回过来，为什么还有必要测定呢？？测定在这里就只是qualitative(定性)呢，就是大致看是不是超过50%了，如果没有超过50%，那么这个假设前提就错了（即：后面的淋洗样检测值不可能比该次淋洗液的检测值高的）。淋洗取样的方法就需要重新制定，而不是按照这个实际的淋洗取样值再去计算。
5、最终说到这里，很多人问，淋洗回收率需要达到多少才合格呢？？有人说50%，有说80%，有说95%等等，其实这个都不是很准确，其实只要达到50%就是了。


file:///C:/Users/admin/AppData/Local/Temp/enhtmlclip/grab%20sampling%20from%20final%20process%20rinse.pngfile:///C:/Users/admin/AppData/Local/Temp/enhtmlclip/recovery.pngfile:///C:/Users/admin/AppData/Local/Temp/enhtmlclip/rinse%20recovery.pngfile:///C:/Users/admin/AppData/Local/Temp/enhtmlclip/apic%20amount%20of%20residue(actural).png

Abigail

好厉害，慢慢看

朱红雪

这个讨论好，顶起来

冷血无情

贴是好贴，但是看到英文就头大了。。。。。。

给我往死里整

一早上就看这么烧脑的文章

jaysun

不错，正在做这个验证，不过能用擦拭取样尽量用擦拭，淋洗还是少用，因为不能代表表面残留

静水蓝心

完全是拜读

liufei

顶！好厉害，要好好学习

wo2008zhc

我理解的是各种法规指南建议的回收率是≥50%。如果很低，例如10%，意味着什么呢？
（1）需要更多的清洁剂清洗
（2）QC实验过程中，肯定会产生测试误差。10%，实测结果容许的误差太小了。

但是如果API原料药，找不到低毒性的有机溶剂做清洁剂，难道必须使用高毒性的溶解剂去润洗设备，取淋洗样做测试吗？
毕竟引入高毒性的溶解剂，存在风险的。
就不能使用回收率低的，低毒性有机溶剂，做回收率验证，得到测试结果吗？

wo2008zhc

我理解的是各种法规指南建议的回收率是≥50%。如果很低，例如10%，意味着什么呢？
（1）需要更多的清洁剂清洗
（2）QC实验过程中，肯定会产生测试误差。10%，实测结果容许的误差太小了。

但是如果API原料药，找不到低毒性的有机溶剂做清洁剂，难道必须使用高毒性的溶解剂去润洗设备，取淋洗样做测试吗？
毕竟引入高毒性的溶解剂，存在风险的。
就不能使用回收率低的，低毒性有机溶剂，做回收率验证，得到测试结果吗？