辽宁省药品注册研制现场核查——生物制品药学核查细则（质量稳定性研究及样品检验...

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辽宁省药品注册研制现场核查——生物制品药学核查细则

（质量稳定性研究及样品检验）（试行）

    药品注册研制现场核查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程。

    药物临床前药学研究应核查处方工艺、样品试制等的研究情况、试验记录等与申报资料的一致性、真实性、可追溯性。

药品研究涉及的实验种类多，试验内容范围广，本核查细则不可能涵盖药品研究的全部内容和要求，仅是对国家总局《药品注册现场核查管理规定》中附件一《药品注册研制现场核查要点及判定原则》的部分内容细化，供药品注册申请人（以下简称“申请人”）及核查员在准备和进行现场核查时能够有所参考。药品研制现场核查情况复杂，在现场核查时，若发生与本核查细则不一致的情况，应提供充分的其他证明性材料，证明符合国家总局《药品注册现场核查管理规定》的要求。

本细则在实际应用时，数据可靠性应符合国家有关数据可靠性的相关规范要求。

一、核查细则

1.研制人员

1.1 研制人员是否从事过该项研制工作

1.1.1项目研制工作应有相应的人员组成、工作分工等。

1.1.2必要时核查研制人员的学习经历、工作背景、从事过的相关研究工作等。

1.1.3必要时核查研制人员在该公司的相关人事档案材料中记载的职位与该研制人员从事的工作是否相符，研制人员所参与研制的各时间点与该项目的研制时间是否相符。

1.1.4通过研制人员介绍项目研发的背景、进程、存在问题、结果等，确定是否具有数量充足、具备药学相关专业知识及能力、有研发工作经验的人员完成该项研制工作。

1.1.5现场核查过程中根据具体研究内容进行询问，以交流、互动等方式核查研制人员是否对研究内容熟悉和了解。

1.1.6必要时现场抽查研制人员的基本操作能力，考察其对某项实验的掌握程度，判断是否能够胜任该项研制工作。

1.2 研制人员是否与申报资料的记载一致

1.2.1按照申报资料的记载，了解研究人员是否在场，未能到达现场的需要说明原因。

1.2.2必要时核查研究人员的签名、笔迹等是否与原始记录中一致。

2. 场地、仪器和设备

2.1是否具有与研究及检验项目相适应的场地、设备和仪器

2.1.1是否具有与研究项目相适应的场地

2.1.1.1被核查场地是否满足被核查项目进行研究所需要的条件（与项目研制有关的设施设备等）。

2.1.1.2了解申报资料中涉及到的试验地址，确定是否有与研究项目相适应的场所；核查地点与项目研究地点是否一致，如不一致，被核查单位需提供书面文字说明原因；若被核查单位因试验场地进行改造、搬迁等不能接受现场核查的，需提供与试验项目相关的该场地的相关证明性文件。

2.1.1.3必要时检查被核查单位的资质证明，资质证明中所标注的单位名称及地址是否与被核查单位一致。

2.1.2是否具有与研究项目相适应的设备和仪器，仪器设备的数量是否满足研究需要

2.1.2.1设备、仪器的实物、型号等是否与申报资料记载的一致，是否能满足实验项目的要求。

2.1.2.2必要时检查仪器设备的购买发票、仪器档案、出厂日期等，确认其购入时间与研究时间是否相符。

2.1.2.3是否具有检验用仪器，检验仪器能否对原辅料、样品进行检验。

2.1.2.4是否具有试验所需的加速、长期稳定性试验的地点和设备。是否具有微生物限度/无菌检查的场所、设备。

2.1.2.5试验仪器的测量精度或技术参数能否满足试验的需求。

2.1.2.6现场核查时，研究项目的个别设备或仪器如与申请表不一致或缺失的，被核查单位需提供书面文字说明原因，并由企业做出真实性承诺；试验的关键设备，特别是工艺确定后的仪器设备应尽量保留。

2.2研究期间需检定/校验的仪器设备是否经检定/校验

2.2.1研究期间需检定/校验的仪器设备是否经检定/校验，使用时是否在检定/校验周期内。

2.2.2委托校验的，是否有相应证书。

2.2.3研究单位自行校验的，是否有标准物质和校验设备，是否有校验记录，校验项目及范围是否与研究要求相匹配。

2.3仪器设备是否有使用记录

2.3.1检验用仪器设备是否有包括试验内容、使用日期、使用人员、仪器状态等内容的使用记录。

2.3.2具有多台型号相同的仪器，是否进行了编号，仪器使用记录是否与使用仪器相对应。

2.4使用记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致

2.4.1仪器、设备使用记录的记录时间与试验时间是否吻合。

2.4.2使用记录是否按仪器分别设置，填写是否规范、完整。

2.4.3原始记录中是否记录试验所使用仪器设备的名称、型号，仪器编号等信息，记录内容是否与申报资料一致。

3.样品、对照药品、标准品、参考品、疫苗类生物制品检定用菌（毒）种、检定用培养基、检定试剂盒

3.1用于质量稳定性研究的样品批号、研究时间与样品试制时间的关系是否相对应

3.1.1质量及稳定性研究原始记录中，用于分析方法建立和验证等的样品是否记录了样品批号、规格等信息。

3.1.2用于质量、稳定性研究的样品研究时间与样品试制时间的关系是否相对应。

3.1.3同一批号样品的试制量与用于质量、稳定性等研究的样品使用量及剩余量是否吻合，批量是否能满足试验研究。

3.2对照研究用对照药品是否具有来源证明

3.2.1原始记录中对照研究所用的对照药品是否与申报资料中的一致。

3.2.2对照研究所用对照药品是否具有来源证明，如购买发票、赠送证明等。

3.2.3是否有对照药品包装、标签、剩余样品或照片等，是否有对照药品接收发放记录或凭证等。

3.2.4是否建立台账，对照药品的购入量、使用量和剩余量之间的关系是否对应一致。

3.3所用的标准品、参考品是否具有合法来源

3.3.1原始记录中记录的标准品、参考品是否与申报资料一致。

3.3.2是否具有合法来源证明。

3.3.3是否有包装标签或剩余样品等，是否有接收发放记录或凭证等。

3.3.4购入量、使用量和剩余量之间的关系是否对应一致。

3.3.5标准品、参考品使用时是否在效期内。

3.3.6标准品、参考品如果是自制的，是否按照现行版《中国药典》“生物制品国家标准物质制备和标定规程”的要求进行制备，是否具有制备记录和检定记录，制备工艺及检定项目是否合理；是否经国家标准品或参考品的标化，标化试验设计是否合理，是否有完整的标化记录，包括实验记录和图谱等；是否具有稳定性研究资料，是否与申报资料一致。

3.3.7必要时查看标准品、参考品使用说明书，核对其使用的正确性。

3.3.8是否建立标准品、参考品使用台账，是否由专人保管和发放。

3.4疫苗类生物制品检定用菌（毒）种

3.4.1检定用菌（毒）种是否从认可的病原微生物菌（毒）种保藏机构获得；是否具有合法来源证明，如购买的发票、赠送证明等。

3.4.2检定用标准菌（毒）株购买（赠送）时间与使用、传代时间及研究时间是否相符。

3.4.3是否建立检定用菌（毒）种的登记制度及详细的总账及分类账，是否具有菌毒种申购、保管、领用、使用、存储记录。

3.4.4是否具有完善的检定用菌（毒）种建库的原始记录，包括检定用菌（毒）种所用原材料的来源、批号，检定用菌（毒）种培养基的配制方法、使用浓度等，以及试验用菌（毒）种传代及冻存过程。

3.4.5是否按现行版《中国药典》“生物制品生产检定用菌毒种管理规程”的要求进行贴签、保存。

3.4.6无保存价值的检定用菌（毒）种是否按现行版《中国药典》“生物制品生产检定用菌毒种管理规程”的要求进行销毁，是否建立检定用菌（毒）种销毁记录。

3.4.7检定用标准菌种从原始标准菌种到储备菌株和工作菌株传代培养次数是否小于或等于5代。

3.4.8是否有程序或措施以保证标准菌（毒）种的安全，防止污染、丢失或损坏，确保其完整性。

3.5培养基

3.5.1 研究用培养基是否具有供应商检测合格报告；是否对培养基质量进行了适用性检查。

3.5.2是否具有培养基配制记录，包括：培养基名称、配制日期、配制人员、称量量、配制体积、pH值、灭菌措施（包括方式、设备、时间和温度）等。

3.6检定用试剂盒

3.6.1原始记录中记录的检定用试剂盒是否与申报资料一致。

3.6.2检定用试剂盒是否具有合法来源证明。

3.6.3是否具有检定用试剂盒购买的发票、赠送证明等，是否有检定用试剂盒的包装标签或剩余样品等，是否有检定用试剂盒接收发放记录或凭证等；自行制备的检定用试剂盒是否建立适宜的制备方法，是否具有详细的制备记录与保存方法，是否进行稳定性研究资料，是否规定了效期，是否进行了验证。

3.6.4是否建立检定用试剂盒使用台账，检定用试剂盒的购入量、使用量和剩余量之间的关系是否对应一致。

3.6.5检定用试剂盒使用时是否在效期内。

3.6.6必要时查看检定用试剂盒使用说明书，核对其使用的正确性。

4质量研究

4.1质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整

4.1.1原始记录中质量研究建立的质量控制项目等内容是否与申报资料一致。

4.1.2原始记录中质量研究方法学考察内容是否完整，新建立的检定方法是否有方法选择和建立的摸索过程，是否与申报资料一致。

4.1.3原始记录中是否具有质量分析方法研究验证等内容，是否与申报资料一致。

4.2质量研究各项目是否有实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容

4.2.1质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）是否具有完整的实验记录。

4.2.2实验记录是否记录了所用样品、对照药品、标准品、参考品、试剂和仪器设备等的信息，是否记录了试剂配制、试验操作过程、现象、测定数据等具体内容，记录内容是否完整，是否与申报资料一致。

4.2.3仪器是否保存了各试验相应的电子图谱，图谱是否与实验记录、申报资料内容一致（如试验时间、试验内容、测定数据等）。

4.2.4各项试验是否有计算公式及结果。

4.2.5实验记录中是否记录了实验方法学研究内容（有关物质检查、含量测定等）。

4.3 各检验项目检测方法是否与申报资料一致

4.3.1菌毒种的检定

4.3.1.1是否进行了鉴别试验、感染性滴度、免疫原性、纯菌及外源因子检查，相关研究资料是否与申报资料一致。

4.3.1.2是否制定和建立测定菌种形态特征、培养特性、增殖能力、分子遗传标识、免疫学特征、毒力、毒性、毒性逆转等试验的方法和标准，相关研究资料是否与申报资料一致。

4.3.1.3是否具有菌毒种检定原始记录，是否与申报资料一致。

4.3.1.4对于不同属或同属菌毒种的强毒株及弱毒株，是否同时在同一洁净室内操作，是否符合国家生物安全的相关规定。

4.3.2细胞的检定

4.3.2.1是否具有细胞质量控制研究资料，质控项目是否与申报资料一致。

4.3.2.2是否按现行版《中国药典》“生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程”要求进行细胞库检定。是否与申报资料一致。

4.3.2.3重组细胞系是否具有目的蛋白基因或目的蛋白的鉴别试验研究资料。

4.3.3检定用细胞的管理

4.3.3.1检定用细胞是否具有明确合法来源的证明资料。

4.3.3.2使用传代细胞系/株，是否建立细胞库体系，保证检测结果可靠性的基础上是否规定了检定用细胞的代次范围。

4.3.3.3是否具有完善的检定用细胞建库的原始记录，包括细胞培养所用原材料的来源、批号，细胞生长液的配制方法、使用浓度等，记录细胞的传代及冻存过程。

4.3.3.4是否建立细胞冻存及使用台账。

4.3.3.5是否具有细胞鉴别试验、无菌检查、支原体检查等相关检测的原始实验记录。

4.3.4疫苗中间产品检定

4.3.4.1是否具有相应的质控项目：如病毒滴定检测、病毒灭活验证试验、抗原含量检测、免疫原性检测、蛋白质含量检测、无菌检查、支原体检查、外源病毒因子检查等，是否建立检定方法，是否具有相关的方法学验证资料，是否与申报资料一致。

4.3.4.2 是否具有原始检定记录，是否与申报资料一致。

4.3.4.3 检定项目中涉及到标准品的，是否是从有资质的机构获得，是否具有购买凭证；如自行制备的标准品，是否具有制备方法，是否具有方法学验证资料。是否符合上述3.3标准品项相关要求。

4.3.4.4 检定项目中涉及到动物检测的，对于动物种系、等级、数量、大小，个体特征等，是否按照检定方法规定的执行。

4.3.4.5 检定项目中应用细胞进行检测的，是否明确细胞代次，是否有详细的细胞传代记录；是否具有细胞使用记录。是否按照现行版《中国药典》“生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程”中“检定用细胞”的相关规定进行。

4.3.4.6 检定项目中涉及到试验用菌（毒）种检测的或涉及到阳性菌、阳性对照品的，是否按照上述3.4疫苗类生物制品检定用菌（毒）种相关要求进行。

4.3.4.7 检定项目中应用免疫荧光法检测的，是否具有详细的试验记录。

4.3.4.8 检定项目中病毒灭活验证试验：试验是否采用与申报资料一致的方法进行。

4.3.4.9 检定项目中应用检测试剂盒进行检测的的，是否按照上述3.6检定用试剂盒项相关要求进行。

4.3.4.10 检定项目蛋白质含量检测：是否按现行版《中国药典》“蛋白质含量测定法”进行检测。如自行建立的蛋白质含量检测方法，是否具有方法学验证资料及与现行版《中国药典》“蛋白含量测定法”的对比资料。

4.3.4.11 检定项目Vero细胞蛋白质残留量检测，是否建立Vero细胞蛋白质残留量检测方法，是否具有方法学验证资料；检定项目Vero细胞DNA残留量检测，是否建立Vero细胞DNA残留量检测方法，是否具有方法学验证资料。

4.3.4.12 检定项目无菌检查是否按照现行版《中国药典》“无菌检查法”进行检测；检定项目支原体检查是否按现行版《中国药典》“支原体检查法”的进行检测。

4.3.4.13检定项目外源病毒因子检查方法是否按照现行版《中国药典》“外源病毒因子检查法”进行检测。

4.3.5成品检测

4.3.5.1是否具有相应的质控项目：如鉴别试验、纯度测定、含量测定、外观、装量、PH值、水分、渗透压摩尔浓度、效价测定、抗生素残留量、异常毒性、细菌内毒素检查等。是否建立检定方法，是否具有相关的方法学验证或确认资料；是否符合现行版《中国药典》相关要求，是否与申报资料一致。

4.3.5.2 检定项目是否具有原始检定记录，是否与申报资料一致。

4.3.5.3检定项目中涉及到标准品的，是否是从有资质的机构获得，是否具有购买凭证；如自行制备的标准品，是否具有制备方法，是否具有方法学验证资料。是否符合上述3.3标准品项相关要求。

4.3.5.4检定项目中涉及到动物检测的，对于动物种系、等级、数量、大小，是否按照检定方法规定的执行。

4.3.5.5疫苗类生物制品检定项目中涉及到试验用菌（毒）种检测的或涉及到阳性菌、阳性对照品的，是否按照上述3.4疫苗类生物制品检定用菌（毒）种相关要求进行。

4.3.5.6检定项目中应用免疫荧光法检测的，是否具有详细的试验记录。

4.3.5.7检定项目中应用检测试剂盒进行检测的，是否按照上述3.6检测试剂盒项相关要求进行。

4.3.5.8检定项目中涉及到标准溶液、滴定液的是否有标准溶液、滴定液的配制记录、滴定记录等相关资料。

4.3.5.9自行建立的检定方法，是否有理论依据及文献依据，是否具有方法学验证资料。如若是药典的替代方法，是否具有方法学验证资料及与药典原方法的对比资料。

4.4检验项目中的数据格式是否与所用的仪器设备相匹配。

5.稳定性研究

稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否与申报资料一致

5.1尚在进行稳定性研究的样品与申报资料和原始记录中记载的是否一致（样品名称、批号、规格、内包材等），试验条件是否与申报资料一致（温度、湿度等）。

5.2尚在进行稳定性样品的剩余量是否满足后续稳定性试验方案的要求。

5.3样品的试制时间、质量研究时间、稳定性试验各时间点之间是否相符。

5.4稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否合乎常规；已完成的试验，是否具有进行稳定性研究的试验设备/条件（如4℃、-20℃、-70℃冰箱等）。

5.5稳定性试验等是否有留样和取样记录，样品名称、留样时间、样品批号、留样数量、取样数量等是否与原始记录相符，是否与申报资料一致。

5.6稳定性试验原始记录中的试验方法、试验图谱、试验数据和结果与申报资料是否一致。

6.电子数据及实验图谱

6.1实验图谱的电子版是否保存完好，需目视检查的项目是否有照片

6.1.1抽查PCR仪、酶标仪、毛细管电泳仪、液相色谱仪等具有数字信号处理系统打印的图谱数据文件是否保存了电子版，是否与申报资料一致。

6.1.2抽查需目视检查的项目（如电泳等）是否有照片或数码照片所得的电子文件，是否与申报资料一致。

6.1.3图谱抽查范围应包含质量研究和稳定性研究。

6.2实验图谱是否具有可追溯的关键信息

6.2.1图谱是否包括了样品信息、试验（或进样）时间、数据处理时间等，是否具有可追溯的关键信息（存盘路径）。

6.2.2 图谱表头信息是否包含试验原始信息（如：文件名称、样品名称、检测器名称、检测波长、采集方法、采集时间、实验人、报告时间、打印时间等）。

6.2.3 图谱部分是否保留了基本信息（如：保留时间、峰面积、峰高、理论板数、分离度等）。

6.3实验图谱是否真实可信，是否存在篡改图谱信息、一图多用等现象

6.3.1 电子图谱是否有不连续图谱的情况，如有挑图情况、弃用图谱情况，是否提供相应说明或依据。

6.3.2是否存在多张图谱时间点相同，样品批号、数据信息等不同的情况；或时间点不同，样品批号、数据信息等相同的情况。是否存在一图多用情况。

6.3.3是否存在色谱图采集时间与运行时间不符（如：是否存在连续试验得到的图谱中的采集时间先于研究资料中方法规定的时间和图谱显示的试验时间，进样间隔时间短于色谱图记录时间等）、图谱的打印时间（或报告时间）早于其进样时间（或试验运行时间）。

二、委托研究

1.其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。

2.委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。

3.被委托机构出具的研究报告或图谱是否为加盖其公章的原件。

4.必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。

三、出现下列情况，视为拒绝或逃避检查

1.拖延、限制、拒绝检查人员进入被检查场所或者所在区域，或者限制检查时间的。

2.无正当理由不提供或者规定时间内未提供与检查相关的文件、记录、票据、凭证、电子数据等材料的。

3.以声称相关人员不在，故意停止工作等方式欺骗、误导、逃避检查的。

4.拒绝或者限制拍摄、复印、抽样等取证工作的。

5.其他不配合检查的情形。

四、现场核查判定原则

1.研制情况及条件经实地确证，以及对研制过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题、且与申报资料一致的，核查结论判定为“通过”。

2.研制情况及条件经实地确证，以及对研制过程中原始记录进行审查，未发现真实性问题。个别原始记录与申报资料不一致，但不属于重大不一致，不影响结果判定的；个别原始数据不可追溯，但可通过其他材料予以证明的；核查结论判定为“通过”，但需提供合理的书面材料说明原因。

3.发现真实性问题；或与申报资料严重不一致的，影响结果判定的；核查结论判定为“不通过”。

4.发现原始数据不可追溯，且不可追溯的原始数据影响到结果判定，不能充分支持申报资料的；拒绝或逃避检查的，核查结论判定为“不通过”。

http://www.lnfda.gov.cn/CL0888/41308.html

syhorchid

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四叶花

比原来更严了

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感谢分享，学习学习。

jane6175

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