FDA警告信:济南金达

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FDA警告信：济南金达
原创 2017-03-22 翻译组 GMP办公室
昨夜，FDA官网挂出对济南金达药化有限公司的警告信。该检查为欧美联合检查。FDA提出的缺陷包括：删除HPLC数据或结果，重复进样，删除审计追踪，QC经理拥有系统最高权限而不能有效防止数据删除和篡改等。具体如下：

公司名称：Jinan Jinda Pharmaceutical Chemistry Co., Ltd.
济南金达药化有限公司
受检地址：No. 6121 Longquan Road, Zhangqiu City (Jinan), Shandong Province
山东省济南市章丘市龙泉路6121号
检查日期：2016-05-30~2016-06-01

1.    Failure of your quality unit to exercise its responsibility to ensure the API manufactured at your facility are in compliance with CGMP, and meet established specifications for quality and purity.
质量部门未能履行其职责确保贵公司生产的API符合CGMP并确保其质量和纯度符合既定标准。

Your quality control laboratory disregarded multiple out-of-specification (OOS) impurity results without justification. For example, on September 22, 2015, you encountered an OOS unknown impurity peak during high performance liquid chromatography (HPLC) testing of (b)(4) 36-month stability batch (b)(4). You terminated the analysis. Testing of a new sample also showed the OOS impurity peak. The chromatogram was then manually rescaled, which hid the presence of this peak. Your laboratory set the integration parameters to omit this peak from integration. Because the peak was omitted, the quality unit was not provided with full information to evaluate whether the stability batch, and potentially other marketed batches, continued to meet quality standards.
你们的QC实验室在没有论证的情况下删除多个超标的杂质分析结果。例如，在2015年9月22日，你们在用高效液相（HPLC）进行XX产品XX批次第36个月的稳定性检验的时候发现一个未知杂质峰OOS。你们中止了分析。对新样品的检验仍然显示含有该杂质峰OOS。之后该色谱图被手动调整，隐藏了这个杂质峰的存在。你们的实验室设置了积分参数以从积分中删除该杂质峰。由于该杂质峰已被删除，质量部门未能得到全部信息来评价该稳定性批次，甚至是其他市售批次，是否仍符合质量标准。

In addition, your audit trail showed that from July 1 to 2, 2015, you performed seven sample injections of (b)(4) 60-month stability batch (b)(4) to test for impurities using HPLC. You permanently deleted the first five sample injections. You then renamed the last two injections and reported that they met specifications. Your quality unit failed to identify and address these serious data manipulations.
另外，你们的审计追踪显示在2015年7月1日~2日期间，你们用HPLC进了7针样品检验XX产品XX稳定性 批次第60个月的杂质。你们永久性地删除了前5针的分析结果。然后重新命名后2针，并报告他们符合标准。你们的质量部门未能发现和处理这类数据篡改。

2.    Failure to adequately investigate out-of-specification results.
未能充分调查超标结果。

Your firm did not initiate investigations into failing results as required by your standard operating procedure (SOP) ZL/SOP/ZK/00405. On October 5, 2015, when you encountered an OOS value for an unknown impurity peak through HPLC testing of (b)(4) API 12-month stability batch (b)(4), you prepared and tested new aliquots. You did not investigate the failing result.
贵公司没有按照你们的标准操作规程ZL/SOP/ZK/00405要求对不合格结果开展调查。2015年10月5日，当你们通过HPLC对XX API 第12个月稳定性批次XX进行检验发现未知杂质OOS数值的时候 ，你们没有调查该不合格结果，而是准备并检验了新的样品。

3.    Failure to prevent unauthorized access or changes to data, and failure to provide adequate controls to prevent omission of data.
未能防止非授权的进入或修改数据，并且未能提供充分的控制以防止数据删除。

Our investigator observed that your laboratory systems lacked controls to prevent your staff from altering or deleting electronic data. Analysts manipulated and deleted audit trails. You lacked adequate controls for all HPLC, gas chromatography, and ultra-violet systems.
我们的检查员发现你们的实验室系统缺乏控制来防止你们的员工修改或删除电子数据。分析人员篡改并删除审计追踪。你们对所有HPLC、气相和紫外光谱缺乏充分的控制。

For example, an analyst deleted audit trails in your gas chromatography equipment #YQ-07-10 from September 15, 2015, through April 24, 2016, and permanently deleted audit trails from November 6 to 13, 2015. In addition, our investigator observed that your quality control manager and quality control deputy manager had full administrative rights on all of your computerized systems, which allows them to manipulate data and turn off audit trails.
例如，一个分析员在你们的气相色谱仪#YQ-07-10中删除了2015年11月6~13日的审计追踪。另外，我们的检查员发现你们的QC经理和QC副经理对你们的所有计算机化系统都有完整管理权限，这无疑为他们篡改数据和关闭审计追踪开了后门。

We acknowledge that you commit to upgrading your analytical systems to be compliant with CGMP requirements. However, procuring new instruments, installing new and upgraded data acquisition software, and enabling various software features are insufficient to achieve CGMP compliance. These steps will be effective only if you implement appropriate procedures and systems to ensure that your quality unit reviews all production and control data and associated audit trails as part of the batch release process.
我们知道你们承诺升级你们的分析系统以符合CGMP要求。然而，购买新仪器，安装新的升级的数据采集软件，和启用各种软件端口并不足以达到CGMP要求。这些步骤仅在当你们实施了适当的程序和体系来确保你们的质量部门审核所有生产和检验数据，以及相应的审计追踪作为批放行程序的一部分时才会有效。

Your response states that your SOP for electronic data management specifies that only information technology staff will have full administrator rights. However, you did not specify which information technology personnel will have these administrator rights. In addition, this SOP became effective on May 9, 2016, prior to the FDA inspection. However, your quality control management still had full administrative rights to all computerized systems during our inspection from May 30 to June 1, 2016.
你们的回复说你们的电子数据管理SOP规定了只有IT人员才能有最高管理权限。然而，你们没有指定哪个IT人员才有这种管理权限。另外，该SOP在FDA检查之前，2016年5月9日就生效了。然而你们的QC经理在2016年5月30到6月1日我们检查期间仍然对所有计算机化系统拥有最高管理权限 。


一同参与检查的机构还有西班牙药品和医疗器械局（欧盟检查不符合后的复查），并于2016-07-29签发了不符合报告。西班牙当局检查提出的缺陷如下：

The site was inspected by EDQM in June 2015 and foundnon-compliant; as a result, the site’s CEP was suspended. Despite the 2015non-compliance, sales to EU customers continued (list available by EDQM onauthorities’ request).
EDQM于2015年06月检查了该企业并检查不合格。所以，该公司的CEP证书就失效了。尽管如此，公司仍继续向EU 客户销售产品（在官方索取下EDQM取得清单）。

The Company has been found to be not GMP compliant; atotal of 30 deficiencies were identified in total, two of them classified ascritical and eight as major.
检查发现公司不符合EU GMP，总共发现30条缺陷，其中2条关键缺陷，8条主要缺陷。

The CAPA for the previous EDQM inspection (June2015, CEP suspension) report were found as not having been implemented in a satisfactoryway.
为之前EDQM检查所做的CAPA（2015年06月，CEP失效）被发现实施不满意。

Critical deficiencies were found on raw data safety, control and OOSreview. Moreover, several major deficiencies were found in training, changecontrol, quality assessment, process and cleaning validations.
关键缺陷为原始数据安全性、控制和OOS审核。此外，还有几个关于培训、变更控制、质量评估、工艺和清洁验证方面的主要缺陷。

七夜小小

只能说该企业拒不承认错误。。。

风中一滴泪

呵呵了，篡改数据。。。

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数据完整性是弱项

kslam

FDA于2017年2月24日对济南金达药化有限公司 (山东省济南市章丘市龙泉路6121号)发出警告信。

检查日期：2016年5月30日至2016年6月1日


1. 质量部门未能履行其职责确保贵公司生产的API符合CGMP并确保其质量和纯度符合既定标准。

质量控制实验室无理由地漠视了多个OOS杂质结果。

2. 未能充分调查OOS结果。

没有按照你们的标准操作规程ZL/SOP/ZK/00405要求对不合格结果展开调查。

3. 未能防止非授权的登录或修改数据，并且未能提供充分的控制以防止删除数据。

检查员发现实验室系统缺乏控制来防止员工修改或删除电子数据。分析人员篡改并删除审计追踪。所有HPLC、气相和紫外光谱缺乏充分的控制。



FDA指出 "您承诺聘请第三方顾问在2018年7月前来重建您的质量体系。但是您的回应不足。 您没有详细的临时计划来减轻风险，并同时在2018年中期实施可靠的质量体系解决缺陷。"

2015年8月12日, 济南金达的总经理程玉水先生表示：“我们很高兴地宣布济南金达已与ChemWerth 达成5年服务协议, 其目标是纠正金达的质量管理体系和GMP合规的条件。随着ChemWerth的帮助下，我们计划在一年之内重新申请EDQM复验。我们从来没有改变过对欧盟和美国监管市场合格供应商的承诺。“鉴于金达对纠正这种情况的渴望，提高良好生产规范的一致性，ChemWerth的监管及合规队已经部署到金达，并努力纠正他们的问题。 “ChemWerth将结合更严格的系统，以保证适当的设计，监测和制造过程的控制; 包括适当的数据完整性的方案和文件管理。

2016年7月7日专访凯华 (Chemwerth, Inc.) CEO, Peter Werth " FDA必须明白数据可靠性与产品质量没有关系"

Peter Werth 告诉 PharmaCompass "FDA正在沉迷于不必要的数据可靠性问题, 制药公司已经开始恐惧FDA检查"。






先前的违规:


1.意大利于2015年7月28日发出GMP不合规信。
2.西班牙于2016年6月01日发出GMP不合规信。
3.FDA于2015年11月25日发出进口禁令66-40。

冷血无情

七夜小小 发表于 2017-3-23 09:51
只能说该企业拒不承认错误。。。

金达，估计跟peter一般，也要被所有大国封杀了吧，论坛搜索，依次收到过意大利、西班牙、FDA至少两次检查篡改缺陷。。。实属罪大恶极，依律，当诛

独钓寒江雪丶

谢谢分享

七夜小小

冷血无情 发表于 2017-3-23 10:08
金达，估计跟peter一般，也要被所有大国封杀了吧，论坛搜索，依次收到过意大利、西班牙、FDA至少两次检查 ...

基本已确定无翻盘可能。。。主要是发现错误不整改到位态度不端正。。。其实老外在意的是处理事件的态度，一般给的整改时限很充足的。。

冷血无情

七夜小小 发表于 2017-3-23 10:10
基本已确定无翻盘可能。。。主要是发现错误不整改到位态度不端正。。。其实老外在意的是处理事件的态度， ...

主要是，篡改数据，这个并没有任何“合理”的解释可言，除非坦诚，但，这基本也就锁定了败局

凯恩血蹄

如此上了国外的黑名单了。整改吧

七夜小小

冷血无情 发表于 2017-3-23 10:12
主要是，篡改数据，这个并没有任何“合理”的解释可言，除非坦诚，但，这基本也就锁定了败局

是滴。。。这几年败北的都死在篡改数据和数据可靠性。。。

冷血无情

数据可靠性与产品质量没有“直接”关系，却不得不说目前是一个有效的保障手段

springwxj

数据可靠性检查！

zhangj4h

数据可靠是质量保证的基础，FDA检查重点的倾向性可以加速数据完整性方面的改善和提高！

gproe

我记得去年他家也收到一封

aiziji

这样一曝光对于国内的产品会有影响吗？郭家局会对阵企业有所行动吗？

xqliu

也不是一次了，还不好好整改，可能是真的放弃了。