替格瑞洛及片立题目的与依据

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一、概述

替格瑞洛(Ticagrelor)是一种新型的口服的抗血小板药物，它能够可逆转性阻断血小板P2Y12受体。与氯吡格雷比较，替格瑞洛起效更迅速，维持剂量治疗期间血小板抑制作用显著，最后一次用药后药物疗效衰减明显。替格瑞洛是第一个证实可以显著降低急性冠状动脉综合征(ACS)患者心血管死亡和总病死率的口服抗血小板药物，同时显著降低心血管事件风险，而不增加严重出血。因此，美国心脏病学院基金会和美国心脏协会已经将替格瑞洛作为PCI的重要抗血小板药物推荐应用。

二、资料格式和内容

（一）品种基本情况

药品名称：替格瑞洛，替格瑞洛片

英文名：Ticagrelor，TicagrelorTablets

制剂的剂型：片剂

规格：90mg

适应症：

本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。

在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于100 mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100 mg。

用法用量：

口服。本品可在饭前或饭后服用。

本品起始剂量为单次负荷量180 mg（90mg×2片），此后每次1片（90 mg），每日两次。

注册分类：化药申请3+4类。

（二）立题背景

急性冠脉综合征（ACS）包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死以及ＳＴ 段抬高型心肌梗死。抗血小板治疗是ACS治疗的主要策略。P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷联合阿司匹林的抗血小板治疗是目前临床指南所推荐的标准疗法，但存在一定局限性。替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类的非噻吩并吡啶类腺苷二磷酸（ADP）受体拮抗剂类药物，化学结构与腺苷类似。

二磷酸腺苷(ADP)在血小板聚集诱发止血和动脉血栓形成起到重要作用，ADP结合到P2Y12受体上，导致结构变化和G蛋白激活，参与血小板分泌、诱导血小板聚集、血栓素A2的生成。替格瑞洛通过变构调节部位发挥效应，可逆地结合到不同于ADP结合点的P2Y12受体上，抑制ADP信号传递和受体结构变化。它通过把受体锁定在非活化状态，从而抑制受体结构变化。受体在替格瑞洛分子离开后依然具有功能。ADP仍然能结合到它原来的结合点上，受体受抑制的程度和ADP诱导的信号传递抑制取决于替格瑞洛的浓度。而氯吡格雷活性代谢物不可逆地结合到P2Y12受体上，导致受体对血小板生命的无功能化。因此，替格瑞洛较氯吡格雷的优势：一是直接发挥作用，不需要经代谢活化，对P2Y12受体快速产生抑制效应，与氯吡格雷比较，更强效抑制血小板聚集；二是可逆性结合，抑制程度反映血浆浓度，较氯吡格雷更快失去效应，在停药后循环中所有血小板均可恢复功能。

（三）品种的特点

替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶(CPTP)类化合物。替格瑞洛及其主要代谢产物能可逆性地与血小板P2Y12ADP受体相互作用，阻断信号传导和血小板活化。替格瑞洛及其活性代谢产物的活性相当。 在一项6周研究中，比较替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集(IPA)的作用，对以20 μM ADP 作为血小板聚集激动剂的急性和慢性血小板抑制效应进行了研究。负荷剂量替格瑞洛180 mg或氯吡格雷600 mg给药后，在研究第1天对IPA起始作用进行了评价。如图4所示，替格瑞洛所有时间点的IPA均较高。约在2小时时，达到了替格瑞洛最大IPA作用，并持续了至少8小时。

药物相互作用:替格瑞洛主要经CYP3A4代谢，少部分由CYP3A5代谢。

药物过量:

1.目前还没有逆转替格瑞洛作用的解毒药，预计替格瑞洛不可通过透析清除(见【注意事项】)。应根据当地标准医疗实践处置用药过量。出血为可以预期的药物过量药理效应，如发生出血，应采取适当的支持性治疗措施。

2.替格瑞洛片单剂量给药高达900 mg可很好耐受。单剂量递增研究结果显示，本品的剂量限制反应为胃肠道毒性，包括恶心、呕吐、腹泻等。药物过量可能引起的具有临床意义的其它不良反应包括呼吸困难和室性停搏，应进行心电图监测。

药理毒理:

替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶(CPTP)类化合物。替格瑞洛及其主要代谢产物能可逆性地与血小板P2Y12ADP受体相互作用，阻断信号传导和血小板活化。替格瑞洛及其活性代谢产物的活性相当。 在一项6周研究中，比较替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集(IPA)的作用，对以20μM ADP 作为血小板聚集激动剂的急性和慢性血小板抑制效应进行了研究。负荷剂量替格瑞洛180 mg或氯吡格雷600 mg给药后，在研究第1天对IPA起始作用进行了评价。如图4所示，替格瑞洛所有时间点的IPA均较高。约在2小时时，达到了替格瑞洛最大IPA作用，并持续了至少8小时。

药代动力学:

1.一般特征: 替格瑞洛的药代动力学呈线性，替格瑞洛及其活性代谢产物(AR-C124910XX)的暴露量与用药剂量大致成比例。

2.吸收: 替格瑞洛吸收迅速，中位Tmax约为1.5小时。替格瑞洛可快速生成其主要循环代谢产物AR-C124910XX(也是活性物质)，中位Tmax约为2.5小时(1.5～5.0)。在所研究的剂量范围(30～1260mg)内，替格瑞洛与其活性代谢产物的Cmax和AUC与用药剂量大致成比例增加。 替格瑞洛的平均绝对生物利用度约为36%(范围为25.4%至64.0%)。摄食高脂肪食物可使替格瑞洛的AUC增加21%、活性代谢物的Cmax下降22%，但对替格瑞洛的Cmax或活性代谢物的AUC无影响。一般认为这些微小变化的临床意义不大，因此替格瑞洛可在饭前或饭后服用。

3.分布: 替格瑞洛的稳态分布容积为87.5L。替格瑞洛及其代谢产物与人血浆蛋白广泛结合(>99%)。

4.代谢: 替格瑞洛主要经CYP3A4代谢，少部分由CYP3A5代谢。替格瑞洛的主要代谢产物为AR-C124910XX，经体外试验评估显示其亦具有活性，可与血小板P2Y12ADP-受体结合。活性代谢产物的全身暴露约为替格瑞洛的30～40%。

5.排泄: 替格瑞洛主要通过肝脏代谢消除。通过使用替格瑞洛放射示踪测得放射物的平均回收率约为84%（粪便中含57.8%，尿液中含26.5%）。替格瑞洛及其活性代谢产物在尿液中的回收率均小于给药剂量的1%。活性代谢产物的主要消除途径为经胆汁分泌。替格瑞洛的平均t1/2约为7小时，活性代谢产物为9小时。

6.特殊人群: 老年人: 群体药代动力学分析显示，与年轻受试者相比，替格瑞洛在老年ACS患者(>75岁)中的暴露量增加(Cmax和AUC均约为25%)，活性代谢产物的暴露量也增加。这些差异无临床意义。 儿童患者: 尚未在儿童人群中对替格瑞洛进行评估。

7.性别: 与男性患者相比，女性患者对替格瑞洛(Cmax和AUC分别为52%和37%)及其活性代谢产物(Cmax和AUC均约为50%)的暴露较高。这些差异无临床意义。

8.肾损害: 与肾功能正常的受试者相比，替格瑞洛及其活性代谢产物在严重肾损害(肌酐清除率<30ml/分钟)患者中的暴露量低20%。

9.肝损害: 与健康受试者相比，替格瑞洛在轻度肝损害患者中的Cmax和AUC分别高12%和23%。目前尚未在中度或重度肝损害的患者中对替格瑞洛进行研究。

10.种族: 亚裔患者的平均生物利用度比高加索裔患者高39%。自我确认为黑人患者的替格瑞洛生物利用度比高加索裔患者低18%。在临床药理学研究中，替格瑞洛在日本人受试者中的暴露量(Cmax和AUC)约比高加索人高40%(校正体重后约为20%)，替格瑞洛在健康中国受试者中暴露量比高加索人高40%。

儿童用药：本品在18岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定。

老年患者用药：无需调整剂量。 在PLATO研究中，43%的患者≥65岁，15%的患者≥75岁。各治疗组和年龄组的相对出血风险是相似的。老年患者与年轻患者的安全性或有效性总体无差异。然而，根据临床经验并不能确定老年与年轻患者之间的药效差异是一致的，某些老年患者对药物更为敏感的情况不能排除。

孕妇及哺乳期妇女用药：

1.妊娠 尚无有关怀孕妇女使用替格瑞洛治疗的对照研究。动物研究显示，母体接受约5～7倍人体最大推荐用药剂量(MRHD，根据体表面积)时，替格瑞洛会引发胎儿畸形。只有潜在获益大于对胎儿的风险时，才能在怀孕期间使用替格瑞洛。

2.哺乳 替格瑞洛或其活性代谢产物是否会分泌到人乳中仍是未知。替格瑞洛可通过大鼠乳汁分泌。由于许多药物可分泌至人乳中，且替格瑞洛对哺乳婴儿有潜在严重不良反应可能，因此，应在考虑替格瑞洛对母亲的重要性后，在决定是停止哺乳还是中止药物。

（四）国内外有关该品种的知识产权等情况

无专利问题。

（五）综合分析

替格瑞洛作为一种新型的抗血小板聚集药物，具有良好的耐受性以及合理的安全性，并且有很大的应用优势。在临床工作中，需根据个体差异来选择应用氯吡格雷或替格瑞洛，来使患者最大获益。

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抗血小板药物