盐酸纳美芬注射液工艺验证方案

航行

盐酸纳美芬注射液工艺

验  证方案

辽宁  制药有限公司

验证方案批准

方案起草	签名	日期
		年    月    日

方案审核	签名	日期
		年    月    日
		年    月    日
		年    月    日
		年    月    日
		年    月    日

方案批准	签名	日期
		年    月    日

验证小组人员名单

组长
姓名	职务	部门
成员
姓名	职务	部门

目录

1. 概述

2. 验证目的

3. 验证小组职责

4. 验证内容

5. 验证结果评价与结论

6. 拟定再验证周期

7. 验证进度安排

8．附件

1. 概述：

本公司水针车间盐酸纳美芬注射液工艺验证是在水针车间的净化空调系统、工艺用水系统、生产设备均已验证合格的基础上进行的。本产品生产用原辅料及内包装材料均已完成供应商审计，并获得批准使用。参加本次验证的人员都通过了健康检查和岗位操作等相关知识的培训考核。拟按照此验证方案和《盐酸纳美芬注射液工艺规程》连续进行三批工艺验证，每批40000支。

2. 验证目的：

通过验证评价盐酸纳美芬注射液生产系统各要素和生产过程中影响产品质量的各种生产工艺变化因素,以保证实现在正常的生产条件下,生产出符合质量标准的产品。

3. 验证小组职责

3. 验证小组职责

3.1 验证小组成员

职务	姓名	部门	岗位
组长		生产部	经理
副组长		质量部	经理
组员		生产部	水针车间主任
组员		质量部	QC副主任
组员		质量部	QA检查员
组员		质量部	QA检查员
组员		质量部	QA检查员
岗位操作者	岗位操作者	生产部	水针车间各岗位

3.2 验证小组成员职责：

水针车间主任：负责验证方案及报告的起草；负责起草相关标准操作规程，并对岗位操作人员进行培训、考核；负责组织岗位操作人员参与验证活动。

生产部经理：参与验证方案及报告的审核；负责组织验证活动的实施和验证结果的评价。

质量部经理：负责组织验证方案及报告的会审工作；参与验证结果的评价。

QC副主任：负责起草相关检验标准操作规程，并对检验人员进行培训、考核；负责组织检验人员进行取样、检验，并对检验时出现的偏差进行调查、分析。

QA检查员：负责监督验证工作的实施；负责验证资料的收集、整理、保管。

岗位操作者：按照验证方案和岗位标准操作规程的要求实施验证。

验证领导小组组长：负责验证方案及报告的批准。

4. 验证内容

4.1 处方：

物料名称            理论用量             处方量 盐酸纳美芬           0.1108g         0.1141g（标示量103%）氯化钠                9g                   9g注射用水加至          1000ml               1000ml   制   成                                  1000支

4.2 验证依据的文件：

序号	文件名称
1	盐酸纳美芬注射液工艺规程
2	盐酸纳美芬注射液质量标准
3	盐酸纳美芬注射液中间体质量标准
4	盐酸纳美芬注射液生产指令及各工序生产记录
5	空调岗位标准操作规程
6	制水岗位标准操作规程
7	洗衣岗位标准操作规程
8	洗瓶岗位标准操作规程
9	浓配岗位标准操作规程
10	稀配岗位标准操作规程
11	工器具清洗灭菌岗位标准操作规程
12	灌封岗位标准操作规程
13	灭菌检漏岗位标准操作规程
14	灯检岗位标准操作规程
15	包装岗位标准操作规程

4.3 工艺流程图：

原辅料

注射用水

☆检性状、pH值、细菌内毒素、含量

过  滤

稀  配

精  洗

称量浓配

安瓿

☆检可见异物

过  滤

灌装封口（局百）

灭菌冷却

☆抽检可见异物

☆抽检装量及可见异物

灭菌、检漏

                                                      

灯  检

                                                      注：   

包装

                                                                 

                                          ☆                       万级（局部百级）

                                                                     

                                                                       10万级净化

                                                               

                                                             ☆        质量控制点

4.4 主要原辅料和内包材：

名称	生产厂家	质量标准
盐酸纳美芬	四川亚宝光泰药业有限公司	盐酸纳美芬质量标准
氯化钠	南昌白云药业有限公司	氯化钠质量标准
盐酸	湖南尔康制药有限公司	盐酸质量标准
低硼硅玻璃安瓿	济南力诺玻璃制品有限公司	低硼硅玻璃安瓿质量标准
药用炭	上海活性炭厂有限公司	药用炭质量标准

4.5 主要生产设备：

名称	型号	生产能力	数量	生产厂家
超声波洗瓶机	ACQ-Ⅱ	5000～10000瓶/小时	1台	上海旭发制药机械有限公司
隧道式净化 灭菌烘箱	GMSU-400C	/	1台	上海旭发制药机械有限公司
浓配罐	PG03-80	80L	1台	南京金口机械制造有限公司
稀配罐	PG03-100	100L	1台	南京金口机械制造有限公司
安瓿拉丝灌封机	AAG6-1-2	200支/min	1台	上海威圣制药机械有限公司
安瓿水浴灭菌器	ASM	1.2m3	1台	山东新华医疗器械股份有限公司
贴标机	CVC-350	32m/min	1台	皇将公司
喷码机	SVGA	/	1台	多米诺喷码技术有限公司
自动折纸机	ZE-8	80m/min	1台	星辉包装机械（沈阳）有限公司

岗位名称	工艺控制项目	控制方法	工艺条件
洗瓶岗位	洗瓶洁净度	抽检、灯检	十万级
	烘瓶	350℃±15℃	百级
浓配岗位	称量	双人复核物料名称、 规格、编码、数量	十万级
	搅拌溶解	搅拌均匀 ，时间充分
稀配岗位	搅拌溶解	搅拌均匀 ，时间充分	万级
	调pH值	双人复核
	定容准确	双人复核
灌封岗位	瓶的洁净度	抽检、灯检	万级（含局部百级）
	装量	不低于1.0 ml/支
	可见异物	抽检、灯检
灭菌检漏岗位	灭菌温度	操作者自检	一般生产区
	灭菌时间
	检漏真空度
	F0值
灯检岗位	剔除不合格品	操作者自检 QA检查员抽检	一般生产区
包装岗位	药品数量准确	操作者自检 QA检查员抽检	一般生产区
	标签、说明书、小盒、 中盒数量准确
	说明书叠放规范
	装箱单内容齐全
	封口/打包质量合格
	打印内容正确、 端正、清晰

4.6 生产工艺条件与控制方法

4.7 质量监控要点：

工序	质量控制点	控制项目
制水	纯化水	电导率、酸碱度、氯化物、氨
	注射用水	电导率、pH值、氯化物、氨
洗瓶、灭菌	过滤后注射用水	可见异物
	过滤后压缩空气	可见异物
	清洗后安瓿	可见异物
	隧道烘箱	灭菌温度、网带速度
配液	0.22μm过滤器	使用前后完整性
	中间体	性状、pH值、含量、细菌内毒素
灌封	过滤后氮气	可见异物
	灭菌后安瓿	洁净度
	中间产品	装量、外观、可见异物
灭菌检漏	安瓿水浴灭菌器	标记、装量、温度、时间、记录、真空度
	灭菌前后中间产品	外观清洁度、标记、存放区
	检漏后中间产品	漏封情况、标记、存放区
灯检	中间产品	抽查可见异物
		每盘标记、灯检者代号、存放区
包装	标签、说明书	内容、数量、使用记录
	小盒、中盒	内容、数量、使用记录

4.8 验证方法

4.8.1 人员：

4.8.1.1 培训：

评价方法：查阅培训档案，确认是否对有关操作者进行了相关培训，包括：

GMP及药品管理法；

微生物基础知识；

所在岗位相关标准操作规程；      

进出洁净区更衣标准操作规程。

判断标准：操作人员已经接受了相关的知识及标准操作规程培训，并经考核合格。

4.8.1.2 健康检查：

评价方法：查阅生产操作人员健康档案，参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查。

判断标准：参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康检查结果在有效期内。

4.8.2 生产环境

4.8.2.1 操作间温度和相对湿度：

评价方法：在生产操作前及生产操作过程中，检查并记录操作间的温度及相对湿度。

判断标准：洁净区温度：18～26℃。

洁净区相对湿度：45%～65%。

4.8.2.2 操作间压差：

评价方法：在生产操作前及生产操作过程中，检查各洁净区域的压差。

判断标准：空气洁净级别不同的房间之间压差应大于5Pa，洁净室（区）与室外大气的压差应大于10Pa。称量间、配炭间与相邻房间呈相对负压。

4.8.2.3 操作间清洁、清场：

评价方法：在生产操作前，检查相应更衣间、缓冲间、操作间等的清场、清洁情况。

判断标准：操作台、地面、门窗及墙壁应清洁，无积尘。所有相关房间内应无任何无关的物料与文件，并无前一批产品的遗留物。

4.8.2.4 设备清洁：

评价方法：每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备清洁状况。

判断标准：设备应清洁，无前一批产品的遗留物。

4.8.2.5 工器具清洁：

评价方法：每批产品开始操作前，检查所使用工器具的清洁状况。

判断标准：工器具应清洁干燥，无前一批产品的遗留物。

4.8.3 公用介质

4.8.3.1 注射用水：

评价方法：查阅注射用水储水罐及各使用点的注射用水监控记录。

判断标准：前3周的监控结果应符合注射用水质量标准要求，注射用水质量稳定并不显示有逐渐接近不合格限度的趋势。

4.8.3.2 纯化水：

评价方法：查阅纯化水储水罐及各使用点的纯化水监控记录。

判断标准：前3周的监控结果应符合纯化水质量标准要求，纯化水质量稳定并不显示有逐渐接近不合格限度的趋势。

4.8.3.3 压缩空气：

评价方法：确认压缩空气是否经过0.01µm过滤器过滤。

判断标准：经过0.01µm过滤器过滤。

4.8.3.4 氮气：

评价方法：确认氮气是否经过0.01µm过滤器过滤。

判断标准：经过0.01µm过滤器过滤。

4.8.4 原辅料、包装材料：

评价方法：检查盐酸纳美芬注射液使用的原辅料、内包装材料的供应商是否经过审计，是否有既定的质量标准，能否严格遵守。

判断标准：主要原辅料、内包装材料的供应商均通过审计，各种物料均有符合法定要求的质量标准，验证所用的原辅料、内包装材料按标准进行检验并符合质量标准要求。

4.8.5 工艺文件：

评价方法：核对生产用文件是否是现行的文件。

判断标准：生产用文件应为现行的文件。

4.8.6 生产工艺

4.8.6.1 称量：

目的：确认称量的准确性。

评价方法：检查计量仪器，检查称量过程是否经复核。

判断标准：计量仪器经校验且在有效期内；称量过程为双人复核。

4.8.6.2 洗瓶：

目的：确认洗涤后的安瓿达到了灌装前的要求。

评价方法：取洗后的安瓿，进行可见异物检查。

判断标准：不得检出可见异物。

4.8.6.3 浓配

4.8.6.3.1 在浓配罐中加入配液总量的90%的注射用水，冷却至室温。

4.8.6.3.2 氯化钠溶液的配制：将处方量的氯化钠加入到浓配罐中，搅拌5分钟使其溶解，加入0.1%（W/V）的药用炭，搅拌2分钟使其均匀，室温放置15分钟，以0.45μm的钛棒及滤芯除炭过滤作为注射用溶剂，用烧杯量取适量的注射用溶剂备用，其余注射用溶剂过滤至稀配罐中。

工艺参数：配液体积、搅拌时间、药用炭吸附时间

判断标准：各工艺参数与工艺规程一致。

4.8.6.3.3 称取处方量的盐酸纳美芬，用配液总量2%的注射用溶剂将其转移至烧杯中，用磁力搅拌器搅拌5分钟使完全溶解，加入0.05%(W/V)药用炭，搅拌1分钟使其均匀，室温放置15分钟，用2000ml的砂芯过滤器以0.45μm的微孔滤膜除炭过滤，用适量注射用溶剂冲洗滤饼，合并滤液，将滤瓶转移到稀配间。

工艺参数：配液体积、搅拌时间、药用炭吸附时间

判断标准：各工艺参数与工艺规程一致。

4.8.6.4 稀配

4.8.6.4.1 将盐酸纳美芬溶液加入到稀配罐中，用适量的注射用水冲洗滤瓶，冲洗液加入到稀配罐中，搅拌5分钟使稀配罐中的盐酸纳美芬和氯化钠溶液充分混合均匀后，用0.1mol/L盐酸调节pH值至3.5～4.0，停止搅拌，补加凉至室温的注射用水定容至全量,搅拌3分钟，开始经0.45μm过滤器循环。配制完毕的药液在6小时内完成灌封。

工艺参数：定容体积、搅拌时间、pH值、药液储存期限

判断标准：各工艺参数与工艺规程一致。

4.8.6.4.2 取样：

目的：确认所配药液符合中间体质量标准。配制完毕的药液在6小时内微生物限度符合要求。

评价方法：在稀配罐取样口处取样检测性状、pH值、含量、细菌内毒素。考察药液的均一性和药液储存至6小时后的微生物污染水平。

判断标准：符合中间体质量标准。

性状：无色的澄明液体

pH值：3.5～4.0

细菌内毒素：每1ml药液中含细菌内毒素的量不得超过4.5EU

含量测定: 以纳美芬计应为0.095～0.105mg/ml。

微生物限度：细菌、霉菌总数小于10cfu/100ml。

4.8.6.5 过滤：

目的：确认过滤条件下所得滤液符合可见异物的要求。

评价方法：过滤前后对0.22μm滤芯进行完整性测试，并检测过滤后的药液的可见异物。

判断标准：完整性试验合格，过滤后的药液可见异物符合要求。

4.8.6.6 灌封

4.8.6.6.1 目的：确认灌封工艺条件能够保证正常灌封操作，灌封后的中间产品装量、外观、可见异物应符合要求。

评价方法：在灌封过程中每隔30min取样检测装量、外观、可见异物。

判断标准：装量、外观、可见异物符合要求。

4.8.6.6.2 目的：确认灌封结束后的中间产品在4小时后灭菌前微生物污染程度。

评价方法：取灭菌前的样品20支放置4小时，进行微生物限度检查。

判断标准：细菌、霉菌总数小于10cfu/100ml。

4.8.6.7 灭菌：

目的：确认在灭菌工艺条件下的工艺参数符合工艺规程要求。

工艺参数：灭菌温度（115℃）、时间（30min）、F0值大于8。

评价方法：查阅水浴灭菌报表。

判断标准：灭菌温度、时间以及各项参数符合工艺规程要求。

4.8.6.8 灯检：

目的：确认在灯检工艺条件下所得中间产品可见异物符合要求。

评价方法：操作过程中每半小时对灯检后的产品进行抽查。  

判断标准：不得检出可见异物。

4.8.6.9 包装：

目的：评价包装质量是否符合标准要求。

评价方法：在包装生产过程中，按照包装岗位监控要求进行检查，重点应注意检查药品数量，标签、说明书、小盒、中盒数量，打印内容是否正确、端正、清晰，说明书叠放是否规范，装箱单内容是否齐全，封口/打包质量是否合格。

判断标准：药品数量、标签、说明书、小盒、中盒数量应准确无误，打印内容应正确、端正、清晰，说明书叠放应规范，装箱单内容应齐全，封口/打包质量应合格。

4.8.6.10 成品质量：

目的：评价成品检验结果。

评价方法：按照盐酸纳美芬注射液质量标准进行全检。

判断标准：检验结果均符合盐酸纳美芬注射液质量标准。

4.8.6.11 物料平衡：

目的：评价物料平衡的控制情况。

评价方法：审核批记录。

判断标准：物料平衡应符合规定范围。

4.8.6.12 质量保证

4.8.6.12.1 质量控制点：

评价生产过程中检查方法及检查结果

评价方法：审核生产过程中检查结果是否正确并记录成正确文件。

判断标准：全部文件应完整、正确。

4.8.6.12.2 正确的检验方法：

评价检验方法的正确性

评价方法：审核所有检验过程是否均按检验规程规定的检验方法进行。

判断标准：所有检验方法均与检验规程一致。

4.8.6.12.3 检验结果正确：

对生产过程中各种检验结果进行评价

评价方法：审核生产过程中检验结果是否在标准的范围内（若有任何不符合标准的结果均应查明原因，并由质量部经理签署意见）。

判断标准：所有检验结果均符合标准。

5. 验证结果评价和结论：

   验证小组根据结果对验证过程进行评价，并做出验证结论。

6. 拟定再验证周期

6.1 每年需做一次再验证。

6.2 工艺规程修订后需做验证。

7. 验证进度安排：

盐酸纳美芬注射液工艺验证计划在2008年11月连续生产三批。

生产批号	预计生产时间	批量（支）
081101		40000
081102		40000
081103		40000

8. 附件。

附件：

盐酸纳美芬注射液工艺验证汇总表

验证内容		评价标准	结果
人员	培训	上岗操作人员已经接受了相关的知识及标准操作程序培训，并经考核合格，培训及考核均在有效期内。
	健康检查	参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康检查结果在有效期内。
生产环境	操作间温度 和相对湿度	温度和湿度应在规定限度之内。
	操作间压差	在生产操作过程中，洁净区应始终对其它生产区域保持相对正压。
	操作间清 洁、清场	所有相关房间内应无无关的任何物料与文件，并无前一批产品的残余物。
公用介质	注射用水	检验结果符合注射用水标准要求，注射用水质量稳定并无逐渐接近不合格限度的趋势。
	压缩空气	符合可见异物要求。
	氮气	符合可见异物要求。
	纯化水	检验结果符合纯化水质量标准要求，纯化水质量稳定并无逐渐接近不合格限度的趋势。
原辅料、 包装材料	质量	主要原辅料、包装材料的供应商均经过认证，各种物料均有符合法定要求的质量标准，验证所用的原辅料、包装材料按标准进行检验并符合质量标准要求。
设备	设备清洁	设备等无前一批产品的残余物，已进行了清洁。
工器具	工器具清洁	工器具等无前一批产品的残余物，已进行了清洁。
工艺文件	工艺文件 的正确性	批生产指令及生产工艺规程是现行批准的文件，并已正确签发。
生产工艺	称量	计量仪器经校验且在有效期内；称量过程为双人复核。
	洗瓶	符合可见异物要求
	浓配	符合工艺规程参数要求
	稀配	符合工艺规程参数及中间体质量标准
	过滤	起泡点压力符合规定，滤液可见异物符合要求。
	灌封	装量符合要求。
	灭菌	无菌检查和可见异物应符合质量标准的要求；记录数据显示腔室内温度应是115℃，并维持30分钟，F0值≥8。
质量保证	文件完整	全部文件均完整、正确。
	正确的检 验方法	所有检验方法均与检验规程一致。
	检验结 果正确	所有检验结果均符合标准要求。

确认人：______________         日期：_________年_______月_______日

复核人：______________         日期：_________年_______月_______日

四叶花

很给力，美女

LLL-蓬莱

下载学习了，谢谢

航行

多提建议  共同学习

酢浆草

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一直在努力

很是学习，请问有盐酸纳美芬注射液的质量标准吗，邮箱yizhizainvli_123@163.com

205007

感谢，学习了

木木茶吧

感谢，学习了