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本帖最后由 孙艳红 于 2018-10-26 00:35 编辑
最近我一直在想，长生生物的造假行为到底有没有可能提早发现？ That’s a good question! 一个好问题，顶十个好答案。 （觉得分析过长的观众可直接跳到后面看结论）
还是先回顾一下长生都犯了哪些错： 错误1. 使用不同批次原液勾兑进行产品分装，对原液勾兑后进行二次浓缩和纯化处理； 错误2. 个别批次产品使用超过规定有效期的原液生产成品制剂； 错误3. 虚假标注制剂产品生产日期； 错误4. 生产结束后的小鼠攻毒试验改为在原液生产阶段进行。 由于长生生物“为掩盖上述违法违规行为，企业有系统地编造生产、检验记录，开具填写虚假日期的小鼠购买发票，以应付监管部门检查。”所以前面4条的讨论都将在此假设下展开。 FDA有一句名言：如果没有记录，这件事就没有发生。 在不规范的制药企业中，记录也基本上是完备的，无非是记录真假和详略程度的问题。
再看看狂犬疫苗的生产流程，有个总体感观，如下图：
错误1 解释一下“勾兑”，很多人一看到这个词就想到某某不法团伙利益熏心用工业原料勾兑白酒，认为这是个贬义词，其实不然。实际上“勾兑”是白酒酿造的一项非常重要而且必不可少的工艺。简单说就是白酒刚造出来以后，不同车间出的酒味道是不一样的，需要靠勾兑统一口味，去除杂质，协调香味。而勾兑也不是简简单单的向酒里掺水，而是包括了不同基础酒的组合和调味，是平衡酒体，使之保持独有风格的专门技术。 同样，我在之前的文章《长生生物违法调查结果解读》（点击可查看）中也解释过，正常情况下使用不同批次原液勾兑进行产品分装是合规的，因此这一部分没有必要造假。但是“对原液勾兑后进行二次浓缩和纯化处理”这是不合规的！为了掩盖这个问题，与此相关的所有记录都必须造假。 浓缩和纯化需要在洁净室进行，我们假设是在C级区，浓缩设备是超滤模块，纯化设备是层析系统。 操作人员进出洁净室正常情况下需要在《进出记录本》上登记；由于不知道长生的超滤模块是何种型号，如果不是自动化的设备，正常情况下也只需要人工填写《设备日志》；层析系统一般是计算机控制的，正常情况下也要填写《设备日志》，计算机系统中会产生相应的设备运行记录。 当然为了造假，以上人工记录可以直接选择不写，反正不写纸质记录是没人知道的，留下痕迹的只能在监控录像和计算机中（还有操作员心里），而通常在GMP检查中是不会看监控录像的。国内对计算机系统验证的要求才开始没多久，要求也没有欧美严格，长生的层析系统可能没有审计追踪功能，并且记录可以修改或删除。也不排除层析系统计算机中确实留下了记录，只不过在GMP检查中没有被注意到。 所以我们看到了这样的行为：“长春长生公司为掩盖事实，对内部监控录像储存卡、部分计算机硬盘进行了更换、处理，销毁相关证据。” 除此之外，二次浓缩和纯化之后会产生记录痕迹的地方是制剂产率和蛋白浓度检验。浓缩和纯化工艺一定会造成原液的损失，多做一次加工，就多一次损失。举例来讲，假设原液中蛋白量是2000单位，正常分装每1单位蛋白可分装20支产品，生产过程中会有一些正常损耗，比如取样、破瓶等，正常产率假设为95%，总共可以分装3.8万支产品出来。 再假设二次浓缩+纯化的最终收率也是95%，那么实际投产的原液中蛋白量就只有1900单位，按正常的制剂产率，只能生产3.61万支产品，比正常少约2000支产品，实际产率只有90.25%。 那么问题来了，如果你是造假者，你会如何掩盖这个差异呢？ 假装在生产过程中出现人为失误，比如声称在原液配制环节不小心洒了一些原液，然后写一个《偏差记录》。然而，还有一个bug，一批制剂生产开始前会下达《生产指令》，计算出每一种原辅料的领用量，由于你不可能事先知道在原液配制环节会损失原液，所以生产指令一定是按照生产4万支产品来计算辅料内包材消耗量的，因此原辅料库房的《领料记录》中被车间领用的辅料内包材一定要足够生产4万支产品，而实际生产中只需要生产3.61万支产品的辅料内包材，那么生产结束后剩下辅料内包材一定会超过正常情况。 最干净的处理方式是把多出来的2000支产品对应的辅料内包材直接销毁，我想这点钱高老板还是愿意出的。 另外，原液纯化后至少会取样检验蛋白质含量和抗原含量，否则没有办法计算稀释配液的配比。如果洁净区中控室有相应的检验仪器，可以直接检验，当然会留下痕迹；如果没有，就需要在QC实验室的检验仪器中留下痕迹。不知道这两处检验仪器有没有审计追踪功能啊，记录是否可以删除！也不排除检验仪器计算机中确实留下了记录，只不过在GMP检查中没有被注意到。 终上所述，在蓄意掩盖的情况下，错误1不太容易被发现。这可能需要库房和QC的配合，当然，QA一定要闭上眼。
错误2和错误3 正常情况下，原液过期之后应该销毁，并填写《销毁记录》。如果要将其拿去使用，怎么办呢？长生已经给出了答案，就是虚标制剂生产日期（错误3），赶在原液过期之前用掉就行。 注：制剂生产日期是指原液勾兑稀释那天。 假设原液过期时间是2018年5月5日，真实的制剂生产日期是2018年6月6日，由于要将制剂生产日期改到2018年5月5日之前，以下方面全部需要作假： 生产批号（如果5月5日之后没有别的批次生产，则不需要改《生产批号台账》，但是生产批号中的月份是假的）； 《生产指令》的发布时间； 库房原液、辅料、内包材、除菌滤芯等《领用记录》的领用时间； 《批生产记录》和《批检验记录》的《发放记录》； 批生产记录中的所有填写的日期，注意不要和其他记录的日期冲突了； 各种生产设备的《设备日志》； 修改洗瓶机、隧道烘箱、灌装机、灭菌柜、包装机等设备的控制系统中的时间，以便产生的记录中的时间符合作假要求； 洁净空调《运行记录》； A/B级在线尘埃粒子监测系统（生产过程中在线尘埃粒子数值比无生产时要高很多，数据也不容易修改。也就是说如果在记录中5月5日有生产，由于是造假，所以实际上5月5日是没有生产活动的，在线尘埃粒子监测系统记录的数值会和无生产时一样，这就漏出破绽了，比较容易发现） A/B级《在线浮游菌监测记录》； QC《培养箱使用记录》（用于培养浮游菌）； 生产器具、设备《清洗记录》《灭菌记录》； 洁净区《清场记录》； 半成品、成品的取样时间、《请验单》； QC实验室《样品接收记录》《分样记录》，各种检验仪器的《使用日志》，修改各种带计算机的检验仪器的系统时间，以便产生符合作假时间要求的检验记录（这会在软件审计追踪日志中留下痕迹）； QC各种检验用耗材的《领用记录》，甚至包括“开具填写虚假日期的小鼠购买发票”（连供应商都联带着一起作假） QC《批检验记录》、《检验报告单》、《检验报告发放记录》，各种相关溶液试剂的《配制记录》； 库房《成品入库记录》； QA《产品放行记录》； 生产结束后，以上所有被修改的计算机/控制器的时间需要修改回正常时间（这也会在计算机中留下痕迹）
终上所述，在蓄意掩盖的情况下，错误2和3不算很容易被发现，但是留下的痕迹比错误1要多。如果这类造假是夹杂在未造假的正常生产活动中，漏出的破绽会更多。只要你查计算机，想查的话也不会太难。
错误4 “生产结束后的小鼠攻毒试验改为在原液生产阶段进行”比2和3要简单多了，只需要对QC实验室《样品接收记录》《分样记录》《检验记录》造假，以及“开具填写虚假日期的小鼠购买发票”。 在蓄意掩盖的情况下，这也不太容易发现。
上述如此庞杂的作假系统需要全厂上下从生产负责人、质量负责人到部门经理，再到生产操作人员、库房人员、公用系统运行人员、QC检验员、现场QA，甚至外部供应商的协作。 8月3日，深圳证券交易所对长生生物接连下发六份《纪律处分事先告知书》，对六位长生生物董事及高管作出公开谴责，包括长生生物董事长及总经理高俊芳、负责质检工作的董事及副总经理张晶、负责生产工作的副总经理蒋强华及刘景晔、负责销售工作的副总经理张友奎、负责行政综合工作的行政总监赵志伟等。 最后，不容易造假的还是监控，又要销毁监控记录了。
由此可以看出纸质记录造假是多么方便！但是百密一疏，完美的造假是不存在的，因为一个假记录，需要用更多的假记录来掩盖。 部分合规药企为了防止记录造假，甚至直接从外部供应商购买自带水印、自带流水号的特殊纸张，与GMP活动相关的所有文件、记录都用这种特殊纸张打印，每一张纸的发放、回收都是通过纸质台账记录的，因为这些纸有连续的流水号，而且难以复制，而且这些纸打印成记录表格之后还有另外的《发放/回收记录》，所以任一一张纸缺失，都必须有《偏差记录》来解释，从而极大地增加了作假的难度。
欧美药监部门对生产企业进行GMP检查的主要方式，就是对各种不同类别有着千丝万缕联系的记录进行交叉核验，甚至包括翻垃圾桶，看看里面是否有销毁正式记录的蛛丝马迹，以期从中发现问题。有的做出口的原料药厂为了应对FDA的审计，甚至会把近3年以来的所有记录重新检查一遍，可见其小心翼翼！ 这也是欧美药监部门均要求药品生产、检验活动相关的计算机必须有激活的、不可中止、不可修改的“审计追踪”功能的原因，这样才能增加造假的难度！ “审计追踪”记录也是近年来欧美检查的重中之重。
GMP检查是真正的人工大数据核查！ GMP检查从来就不能证明企业合规，而只能证明当前并未发现违规。 写到这里，我又想起了2015年FDA给海正药业的警告信：“FDA调查员观察到一名实验员从一台HPLC仪器控制电脑中拨出了一个U盘，于是要求提供这个U盘时，该名实验员却带着U盘离开了房间。大约15分钟后，相关管理人员提供给调查员一个U盘，并声称这即是被实验员带走的U盘。但显而易见，调查员无法确认是否是同一个，即使是同一个，也无法确认其中所存储的数据与带走时的数据一致。” 海正也创造了一个新词汇：拒绝接受FDA检查。
打脸？还是失误？ 2018年6月12日，中国药品监管官方微博转发了中国经济网的一篇题目为《“迷信”进口疫苗毫无必要！我国已建立覆盖疫苗全生命周期的监管体系》的报道。 一个月后被人认为是啪啪打脸。 或许我们从药监局近三年的药品检查报告中可以看出一些端倪。 2015年：“计划检查疫苗生产企业36家，其中6家企业与GMP认证检查合并进行，未单独执行跟踪检查。部分企业检查2次，实际检查32家次。总的来说，疫苗和血液制品的产品质量风险可控，生产企业的生产与质量管理活动较规范，对个别企业仍应加强监管。” 2016年：“对获得药品GMP证书的38家疫苗生产企业列入2016年跟踪检查计划，除1家因药品生产许可证和药品GMP证书于2014年收回、1家因2015年申请变更生产地址药品GMP证书未拿到没有执行检查外，共对36家疫苗生产企业进行了跟踪检查。检查结果全部通过，共对7家企业发告诫信。……总体来说，疫苗生产质量风险可控，生产企业的生产和质量管理较规范。” 2017年：“对持有药品GMP证书的疫苗生产企业进行了100%覆盖检查，除1家企业因搬迁停产及计划注销GMP证书未实施检查外，对剩余39家企业均进行了检查。疫苗生产企业检查缺陷主要集中在质量控制与质量保证、文件管理、无菌药品附录、确认与验证、设备、物料与产品、机构与人员、生产管理部分。” 是的，我们没有发现系统性的造假，真没发现。。。。。。
恍惚间，我想起了杰克和萝丝。 1912年恰逢暖冬，北冰洋上的冰山比往年更向南推移，船长密令瞭望员密切注意浮动冰山情况，但是这么壕的泰坦尼克号居然没有一支双筒望远镜！
据说是管望远镜的那位船员很小心地把望远镜锁在了柜子里，然后自己没上船…… 后来的事情，大家就都知道了。
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发表于 2018-8-4 13:23:10
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