FDA检查涉及的部分数据完整性案例

恨我不成钢

FDA检查的企业数据完整性缺陷主要有以下几种情形：1）部分记录数据真实性存疑；2）电子数据的安全性不足，例如未采取措施防止未授权人员访问、修改数据，无法保证数据不被删除，没有开启审计追踪功能等；3）未记录或及时记录全部的数据和信息；4）缺乏对文件和记录的有效控制等。以下是对该14家企业存在的有关数据完整性缺陷的翻译，仅供参考。

1、企业名称：Cadila Pharmaceuticals Limited

1）企业没有采取措施防止未授权人员访问或修改数据，并能防止数据的缺失。

企业没有合适的控制措施防止未授权人员处理原始电子数据。例如：

a. 现场检查发现自2013年10月起企业气相色谱仪（GC）的审计追踪功能就不曾使用过，然而2009 GC 软件验证包括了对审计追踪功能的评估，显示该功能令人满意。

b.企业无法确保GC、Malvern粒度分析仪和紫外分光光度计原始检测数据的完整性。检查员发现这些仪器只与一台电脑相连存储数据，这些数据可以被删除。

c.此次检查之前，你公司对**傅里叶变换红外光谱仪、偏光计、紫外分光光度计以及Malvern粒度分析仪的数据备份失败。

        检查还发现一些稳定性考察的样品未在规定的时间间隔内进行检测。企业2014年稳定性考察方案仍积压在案，因而延误了样品检测，但质量管理部门并未引起重视。类似的情况在2012年的现场检查中也出现过。

2、企业名称：Novacyl Wuxi Pharmaceutical Co., Ltd.

1）对QC实验室管理控制不充分，无法确保检验结果符合质量标准，并能防止数据的缺失。

        现场检查发现企业文件管理方面存在包括原始数据缺失在内的严重缺陷。确保企业保留有原始支持性数据，证明原料药符合既定预期的质量标准，是质量部门的基本职责。

        例如，检查员在垃圾堆中发现与某产品相关的原料药色谱图（日期为2013年10月15日）。与标准图谱进行比对发现该色谱图多了一个色谱峰。检查期间，你们公司声称检验员丢弃这张色谱图是由于其为空白进样。然而检验员未能在系统中找出该所谓的“空白图谱”，因为其已被后面的进样所覆盖。

        此外，检查记录显示你们公司在杂质检测中对积分参数进行了修改，但没有文件记录或适当的理由。检查员在实验室的一个抽屉里发现你们公司在色谱图上贴了手工书写的便条记录修改内容。另外，你公司未对此开展审计追踪，无法追溯修改日期和修改人员。

你们QC实验室系统存在的其它主要缺陷包括：

a.尽管经常使用手动积分，但未建立手动积分的书面程序

b.未能给每个可以使用实验室系统的检验员设立单独的密码

c.实验室使用了不受控的记录表来记录原始分析数据

d.在一个抽屉里发现有许多不受控的色谱图、记录表，以及不知来源的便条。

你公司在2013年11月06日的回复中，声明你公司将对所有未受控计算机系统创建一个验证程序，创建一份新的操作规程（SOP），重新培训所有化验员操作分析检测。但是，我们在最近检查中发现关于你们HPLC系统不充分缺陷使得我们怀疑你们是否有能力来实施持续的纠正预防措施，是否能如你们之前所承诺的满足官方要求。请提交更为详细的执行计划时间表，以及你们的详细计划如何来实施适当的纠正措施。我们也提倡你们将进展以月报形式提交给官方。

        请在回复中提交一份完整的化验室计算机系统验证计划。该计划应包括一份审计追踪功能和其它适当的控制来防止数据删除和改写。另外，包括一份仍在有效期内的已销售的原料药的分析数据和批记录的回顾性审核，与对可能支持药品申报和所有DMF的数据的评估一起。该调查应包括一份对所有在你们场所生产的原料药的调查。另外，提交防止这些缺陷再次发生的系统性纠正措施的细节。

2)你公司未在CGMP活动发生当时记录这些活动。增加了记录错误数据的可能性。

        例如，在UV检测时检验员在每个样品识别项下无输入“未知”，而不是样品批号等信息。工作表中的原始数据并不能与样品制备进行适当的链接。在你们的回复中，你们指出检验员记得样品制备的顺序，将样品管按序放置在样品管架上的。我们担心你们依赖于员工的记忆力，而不是实际的支持性文件记录。CGMP的基本原则是在活动进行当时进行记录，以保证复杂活动和关键步骤是根据书面程序进行的。检测过程中样品识别是保证分析完整性的基本要求，这使得我们担心你们化验室检测产生的数据的可信度。

3、企业名称：Sharp Global Limited.

1）没有采取措施防止未授权人员访问或修改数据，并能防止数据的缺失。例如5700气相色谱仪没有设置防止删除或修改原始数据的限制。GC软件缺少审计追踪功能。计算机系统的审计追踪功能对于确保电子数据的完整性和可靠性是十分必须的。企业检验人员在打印出色谱图后就将原始数据删除。

2）批生产记录缺乏有效控制。检查发现操作员使用个人电脑打印批生产记录，并且办公室中发现一捆不受控的空白批生产记录。

3）缺乏对文件和记录的有效控制，没有保留全部关进的原始数据。检查发现一份用于对生产所用原始物料进行追溯的日志中，企业多次使用改错带、涂改液修改日志中物料批号等关键信息。而企业现行的SOP禁止使用改错带、涂改液修改任何手写记录，但是在员工的培训记录中未见到有相关内容的培训。

4、企业名称：Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co., Ltd.

1）未能实施有效的质量管理体系，未能将所有从原料药生产商处收到的质量和法规信息转达给客户。

        你们的贸易公司从外部供应商处采购了原料药，未经质量部门审核即重新贴标。原始供应商提供的原始检验报告书中的信息被誊写到以你公司为抬头的新检验报告书上，在新的报告书上没有体现原始生产商和原始分析化验室的信息。另外，包装桶上被加贴了标示为你公司的新标签。该操作已从根本上掩盖了这些原料药的供应链信息。

        此外，一批发往美国的加巴喷丁复验期（原生产商的COA中给定为2013年11月）被改成了有效期，而且新COA上的有效期比原复验期推迟了11个月（2014年10月）。

        在你们的回复中，你公司声明按中国法律，贸易公司是一个独立的法人实体。但是，FDA认为该实体是在你们控制之下。组织机构图、办公区域、发运的原料药随货信函都表明贸易公司与你公司同属一个集团。即使没有这些紧密的关系，你公司管理层也默许了贸易公司继续在你公司的质量体系以外进行不合规的运作。

  2）未能在生产操作发生时及时记录

       清洁和维保日志时，发现检查之前那天的记录没有写。操作人员说那行留白是为了给上一班次补上他们做的清洁操作。在检查期间，类似的数据缺失或数据填写滞后的现象也有出现。你公司没有体系用来报告这种记录中的滞后情况，这种记录失误无需进行偏差调查的，也无需通知质量部门。  检查员在查看某设备的使用、

        在检查期间，你质量部门一名员工给检查员出示了一份有其签名的批记录，并声称已对该批记录进行了审核。后来该员工承认其伪造了该CGMP记录并且事实上没有进行审核，但他仍在该批记录上作为QA审核员签字并放行了该批产品。

5、企业名称：Marck Biosciences Ltd.

1）企业的批生产和检验记录中未包括所有药品生产、包装、贮存中的关键步骤。

        批记录不同。在很多情况下，非正式记录比正式记录更能反映企业的质量缺陷。例如非正式记录显示有200瓶产品不符合质量标准，然而正式记录显示只有18瓶产品被剔除。你公司无法证明所有存在质量缺陷的产品都被剔除了。

a.检查员发现有生产人员签字的“非正式”目检记录，其数据与由企业质量部门审核的正式

        企业在回复中声称，很多情况下操作人员加入额外的样品（目检测试样品），在正式记录中扣除了这部分样品的数量。然而，该解释是不能被接受的，因为该项活动不能准确反映正式记录中每一批产品的缺陷品数量，混淆了每批被剔除样品的数量，并且使得每批灭菌产品的数量失实。考虑到企业正式和非正式记录之间的不一致性，无法确保企业已剔除了全部的不符合产品。企业的回复中声称对848份批记录进行随机抽样，只有2.5%的记录中存在正式和非正式记录不一致的情况。然而，检查期间检查员抽查了156份批记录，其中有76份存在正式和非正式记录不一致的情况。企业在回复中没有对企业内审结果与现场检查结果的差异给出合理解释。

b.检查员发现该公司使用的草稿纸上有关键生产数据。这些草稿纸上记录的数据并不总是与对应的正式批记录上数据一致，包括**批中原料的投料量。虽然你公司声称这批产品已于2013年10月8日销毁，但是记录显示该批产品于2013年10月25日移出待验隔离区。

c. 检查期间，你公司雇员承认公司在批记录中记录实际未进行的活动。企业生产负责人告诉检查员，虽然在批记录中显示其完成了“生产过程中的质量保证检查”，但实际上并没有进行该活动。

培训后综合评估测试卷上预先写好答案，并填入员工姓名。企业高层参与文件作假，使得我们更加怀疑你公司文件的可靠性。2）检查发现企业伪造了用于证明CGMP培训有效性的文件。生产负责人承认在

6、企业名称：TrifarmaS.p.A

1）没有保留所有的原始检验数据，以确保符合质量标准和数据储存管理规定。企业删除了放行到美国市场所有API产品的HPLC原始数据，也没有保留基本的色谱资料，比如进样序列、仪器方法或积分方法等。企业解释说自2013年7月开始研发备份系统，到2014年第三季度会有在线备份系统。但FDA认为仅仅采取一些临时措施，比如在每台电脑上存储备份数据（包括积分方法）是不够的。FDA希望对进样序列、仪器方法、审计追踪均有备份。

2）无法防止未经授权对原始电子数据进行篡改的行为。实验室所有员工都具有计算机系统的全部权限，因而实验室所有的人员都可以删除和/或修改数据。实验室有些设备，如HPLC、GC的审计追踪功能未激活，不能记录对数据的修改信息，包括修改内容、时间、修改人。

7、企业名称：ApotexPharmachem India Pvt Ltd.

1）你公司无法确保包括所有检测数据在内的实验室记录足以证明产品符合质量标准。你公司涉及出口的原料药批次缺少准确的原始实验室数据。检查发现你公司对这些批次的样品进行复测直到获得可接受的结果。此外，QC检验记录上没有包含完整的数据。正式的QC报告中没有包含失败或异常的检测结果，企业也未对这些未上报的结果开展调查。例如：

a.查看2013年7月13日**批USP***气相色谱电子记录，发现一个有关残留溶剂超标的OOS未上报。然而，QC检验记录采用的是2013年7月14、15日样品复测的结果。检查报告显示你公司丢弃了与该OOS相关的样品准备原始数据。你公司在回复中声称现场有电子图谱和称量日志，并且检查员在检查中已经查阅了这些数据。然而，检查员在现场没有看到有关结果计算的原始数据和样品准备信息。

b．查看2013年7月3日**批**产品的HPLC电子数据，发现存在OOT。企业丢弃有关样品准备的原始数据，并且未上报。一名QC检验员指出这些数据之所以被丢弃是因为在色谱图上发现一些小的未知峰，并且含量检测结果高于预期值。QC检验记录中只报告了2013年7月4-5日在另一台HPLC仪器上进行的样品复测结果。

c.查看2013年11月21日**批EP**产品Karl Fischer电子数据，发现存在OOS结果未上报。检验报告所附的结果是当天一小时后另一份样品的复测数据，显示符合质量标准。

8、企业名称：Sun Pharmaceutical Industries Limited

1）在对API的检查中，检查组发现企业无法确保包括所有检测数据在内的实验室记录足以证明产品符合质量标准。例如：

a．你公司检验记录缺失以下必需的基本原始数据和信息：

l 检验样品的标识信息，包括名称、来源、批号或其他特征编号、取样日期；

l 每次检验的所有完整原始数据，包括实验室仪器的图谱和电子文件；

l 使用的检验方法；

l 样品准备，标准品、试剂和标准溶液的准备和检测；

l 与检验相关的所有计算过程；

l 检验结果；

l 操作人员签名和检验日期，复核人的签名和日期，显示原始记录的准确性、完整性以及与可接受标准的符合性得到了确认。

b．企业经常对样品进行“非正式检测”并丢弃这些检测结果，检验报告中只报告后续检测的结果。例如，在稳定性考察检测中，企业对一批产品进行了六次检测，并马上删除了这些数据。

企业QC主管承认检验人员经常对样品进行“试针”。检查员在一台控制了2台HPLC的电脑中发现有5301张图谱被删除，这些被删除的文件大部分都是样品试针的结果。

c.企业气相色谱结果也存在试测的情况，并且有些结果已经超出了质量标准，但是企业没有开展OOS调查。

2）在对制剂生产线的检查中，检查组发现企业的计算机或相关系统没有得到很好的控制，无法确保只有授权人员才能对生产、检验主记录或其他记录进行修改。

       检查员在控制GC的电脑中发现原始数据被删除。GC操作软件允许检验员从电脑硬盘中删除数据，且没有审计追踪信息或其他形式的数据追踪。该软件对同一文件夹内原始数据文件采用流水号的方式进行命名，当一个原始文件被删除或移除出文件夹后，其后面的文件就以该删除文件的序号进行命名。即使这些文件不是按操作顺序生成也无法看出来，因此可以对数据进行操纵。

        检查还发现电脑硬盘中有多个文件夹保存GC原始记录文件。QC主管声称企业没有关于GC原始数据储存管理的SOP。根据企业的电子数据存档SOP IT-001，每位GC检验员需要手动将数据上传到中央服务器，但是该程序没有说明怎样对上传数据的可靠性进行确证，以及怎样对计算机系统进行适当的控制。

3）企业没有按照要求将产品的批生产记录、检验记录、发货记录保存至产品有效期后的一年。

        检查员发现了大约10包垃圾袋，里面装有撕毁或部分撕毁的有关一些生产活动的GMP原始数据。这些记录包括：

a. 天平#FI-002校验记录被撕毁。企业解释说由于采用了错误的重量进行校验，校验人员随后重新进行了校验并丢弃了之前的校验记录。此外，我们还发现另一台天平的原始校验记录也被丢弃了。

b. 六份纠正预防措施（CAPA）记录（表格F03-QA-076/01）被撕毁。企业QA主管解释说这些表格是用来延长正在进行CAPA的截止日期。检查组将废弃的记录与正式记录进行比对，发现这些记录中只有三份有相应的正式记录，还有三份废弃记录没有相应的正式记录。

c. 五份已经完成的预防性维护表格被撕毁。一名员工声称他误撕了这些原始记录。

9、企业名称：Smruthi Organics Limited

1) 你公司无法确保包括所有检测数据在内的实验室记录足以证明产品符合质量标准(举例略)。

2）企业未能向检查员提供其所要求的原料药生产和检验记录。

        2013年2月EDQM检查发现企业将API OOS批次与其他批次混合。企业质量保证负责人对我们检查员声称相关的记录都已经销毁了。然而企业书面回复又解释说检查过程中产生了误会，事实上这些记录没有被销毁。企业应该在回复中描述这些混批记录的控制情况，为什么在现场检查时没有提供给检查员，以及这些记录事实上保存在什么地方，并提供这些记录的复印件。此外，企业还应提供所有OOS批次与合格批混批的情况，以及OOS调查结果和这些批次的销售信息。

10、企业名称：CantonLaboratories Pvt. Ltd.

1）API实验室的检验操作无法确保产品符合质量标准以及检验报告的准确性。

  企业没有进行三批API微生物限度检查就在检验报告出具微生物限度结果。企业没有**、**批次**USP微生物限度检验原始数据。质量部门在没有数据支持检验结果符合质量标准的情况下就放行了这几批API产品。检验报告显示微生物限度结果符合要求，但是检查员发现根本没有进行该项检验。几名员工承认企业没有进行微生物限度检查。检查组还发现企业没有进行个别批次的金属杂质检测就在检验报告中出具相关结果。类似的缺陷在2008年进行的检查中就有发现。

2）企业没有保留所有实验室检验的完整数据，以确保产品符合质量标准。企业没有采取控制措施以防止原子吸收分光光度计（AAS）原始数据被删除。检查员发现AAS硬盘中只有38个原始数据文件，而检验员却说该仪器至少进行了400多次检验。企业没有将原始数据进行异地备份。因此，我们质疑没有原始数据的AAS检测结果。

老道

谢谢楼主分享

syhorchid

数据完整性工作需要规范