原料药工艺变更批次的销售问题

诺华赛

公司一车间于2017年取得GMP证书，目前生产一非无菌原料药。现在研发中心对该工艺进行了工艺优化，包括投料顺序变更、活性炭用量变更等，由于没有中试车间，计划直接在生产线上进行生产（生产时调整参数），生产参数调整完成后，再按照确定的工艺生产3批验证批，工艺验证完成后，提报变更资料给CDE（由于我们注册评估为不需要国家预先批准的变更，只需要以年报的形式提报CDE就行），我的问题是，工艺验证完成后，生产参数调整的批次能销售吗？

yuansoul

先别 说 销售


2．变更生产条件
（1）微小变更：
在已经获得批准的，并经验证可控制产品质量的工艺参数范围内的变更（如搅拌时间和搅拌速度）。应同时满足下列条件：合成路线和中间体保持不变，成品和中间体质量标准不变或提高，对杂质谱和杂质含量不产生不良影响；不使用新试剂、新催化剂或新溶剂。
（2）重大变更：
包括但不限于以下变更内容：
1）显著影响原料药质量的工艺（如关键步骤、关键工艺参数）变更。
2）变更无菌原料药的无菌/灭菌生产工艺。
3）改变最后一步反应及后续工序（包括成盐、精制）生产条件，并可能影响产品质量的变更。
总体上，此类变更不应引起原料药质量的降低。如果研究结果显示，变更后原料药质量降低，如杂质增加等，需提供充分的依据，证明此种变化不会影响产品的安全性，并提供此种工艺变更的必要性依据。另外，还要对变更前后原料药的稳定性进行全面的对比研究。
3．变更物料控制/过程控制
（1）微小变更：
前提条件：生产路线及生产条件不发生变更。
1）起始原料来源发生变更，但其制备工艺和质量标准未发生变化。
2）变更原料药合成工艺中所用溶剂、试剂的来源，不变更其质量。
3）变更起始原料、溶剂、试剂、中间体的质量标准，变更前后所涉及中间体或原料药的杂质状况是改善或相当的。如增加起始原料、溶剂、试剂、中间体的质控项目，或收严限度，或采用新分析方法替代现有方法，新方法在专属性、灵敏度等方面有改进和提高。
（2）中等变更：
前提条件：生产路线及生产条件不发生变更，变更发生在除最后一步反应以外的其他工艺步骤，不应导致原料药、相应中间体质量的降低。
1）变更起始原料、溶剂、试剂、中间体的质量标准，变更前后所涉及中间体或原料药的杂质状况是等同的。
这种变更包括减少起始原料、溶剂、试剂、中间体的质控项目，或放宽限度，或采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专属性、灵敏度等方面并未得到改进和提高。例如，这种变更可能是删除一项不再需要或多余的检查，如因改变起始原料供货商，某一杂质已不存在的情况下，申请删除该杂质的检查；某溶剂含量已采用色谱方法进行检查，申请删除沸点检查等。这类变更形式上减少了起始原料、溶剂、试剂、中间体的质控项目，但变更后原料药的质量不得降低，即变更应不会对所涉及中间体（或原料药）质量产生负面影响，变更前后所涉及中间体或原料药的杂质状况应是等同的，这是变更需满足的前提条件。例如，拟将起始原料含量限度由98%—102%修改为90%—102%，需对使用接近含量下限（90%）的起始原料制备的中间体或原料药进行考察，证明变更前后质量的等同性。如果发现变更前后原料药的质量不等同，这种变更已不属于中等变更的范畴，需要按照重大变更的要求进行更全面的研究。除有充分的理由，一般不鼓励进行此种变更。
2）因安全性或质量问题，增加或替换过程控制。
（3）重大变更：
包括但不限于以下变更内容：
1）最后一步反应放宽物料的控制或过程控制可能影响产品质量的的变更。例如粗品和精制用试剂（如溶剂、有机盐、无机盐等）的控制标准放宽或控制项目的减少应属于重大变更。除此之外标准的收紧、控制项目的增加或检测方法的优化，可结合具体情况归属于中等变更或微小变更。
2）起始原料制备工艺发生变更，且有可能改变杂质谱或杂质含量。
3）对成品质量有重大影响的过程控制措施的放宽或取消。
4）对成品质量有重大影响的起始物料质量标准放宽。

yuansoul

，包括投料顺序变更、活性炭用量变更等


艾玛。。。。这怎么 自己能决定呢

诺华赛

现在是试验研究，并在大生产线上进行试验，调整后报国家局备案的。

williamtang

你试验性质生产的批次肯定不能上市销售啊。

jixia

看变更的影响程度

cgc717

这个投料顺序都变了，与原注册文件不一致了。

且活性炭用量也变了（不知是增加还是减少？），是否还在注册文件的范围内？

不能销售！