我和《实用制药知识与技术解析》（七） 盛伦武

盛伦武

我和《实用制药知识与技术解析》（七）  盛伦武

《实用制药知识与技术解析》出版发行后，不少读者找我交流、咨询生产中遇到的疑点、难点问题的解决措施。更有热心的单位邀约我去了他们的生产现场，探讨对已出现问题的处理方法。在交流的所提问题中，对限菌制剂产品易出现微生物检验结果超标，不少人感到很有些疑惑。觉得限菌制剂产品的微生物允许标准，2015版比2010版药典要宽松多了，还是同样的生产条件、同样的生产方法，但产品的菌检结果不符规定的批次比执行2010版药典的反而要多多了。对此，我想谈点自己的认识。

一、限菌制剂产品的微生物标准，从执行数据看，2015版比2010版药典确实宽松了。

口服非无菌化学药品制剂、不含药材原粉的中药制剂的微生物限度标准主要差异

	2015版中国药典		2010版中国药典
	需氧菌总数 Cfu/g cfu/ml Cfu/cm2	霉菌和酵母菌总数 Cfu/g cfu/ml Cfu/cm2	细菌总数 Cfu/g cfu/ml Cfu/cm2	霉菌和酵母菌总数 Cfu/g cfu/ml Cfu/cm2
固体制剂 液体制剂	不得过2000 不得过200	不得过200 不得过20	不得过1000 不得过100	不得过100 不得过100

标准数据的放宽，说明新标准所采用的试剂更灵敏，检验结果更准确了，新标准的方法更科学、更可靠了。这也是实验科学发展的必由之路，由先进的取代落后的，由精细的代替粗放的，我们应该顺应科技发展的规律，按照要求认真执行好标准。

二、造成限菌制剂产品微生物检验结果超标的主要原因是，在整个生产过程中对防污染的控制存有漏洞。按人、机、料、法、环五个生产要素，主要体现有：

1、人。在GMP检查报告的结论中，绝大部分药企都有一条“员工培训不到位”的缺陷。我到过几家地处县郊位置的小型药企和保健品厂，操作人员主要是附近“洗脚上田”的农民，向他们问起微生物知识，不少人一头雾水。笔者曾参与一次对普通固体制剂车间进入洁净区人员，作手消毒后（75%乙醇喷洒手后搓擦消毒）的棉签擦拭取样的微生物培养检查，随机取样检查了十位操作工，检查结果是：仅有3人符合要求，5人超过标准规定，有2人的含菌量不可计数。细看含菌量不可计数人员的手，指甲是黑黑的。

操作人员在洁净区戴口鼻罩是防止药品被污染的基本要求，口鼻罩本应戴在口鼻上，常见到操作工将口鼻罩变成了下巴罩，用口鼻罩把下巴兜了起来。

2、机。GMP对制药设备的基本要求是光洁、易清洗，不对药品产生污染......实际生产中，笔者曾遇到：

1）某单位使用的槽形混合机，四边与地面约有0.5厘米的间隙。配料制粒间每天洒落地面的物料，在清洁地面时被冲洗到槽形混合机下形成卫生死角。后来因维修槽形混合机，撬起机体时，才发现槽形混合机下全是棕黑色的药浆，长满霉菌。2）某药企的卧式沸腾干燥机，其排加热风即产品湿分的管道，未装防空气倒灌的阀门，一旦室外气压大于干燥机内气压，室外脏空气就能倒灌进入沸腾干燥机内，对干燥机内的产品造成污染。

3）某单位的组合式空调柜，因排空气冷凝水的管路设计不当，风机停止运行后，组合式空调柜柜底内积满冷凝水，柜壁、表冷器上结有大量的霉菌球状物。尽管有后续的中效、高效过滤器，谁能保证没有透过的霉菌体进入洁净区室内（组合式空调柜内除尽空气冷凝水的方法在《实用制药知识与技术解析》书中第四章有详尽的介绍）。

3、料。不合格的原辅料不投入生产，不合格的半成品不流入下道工序。这是GMP对生产控制的基本要求。然而在实际执行中，总是有有意或无意违反的情况发生。

1）某药企配制颗粒剂时，投用的辅料的检验单、合格证齐全，因量大整袋投入，倒料后才发现有一袋辅料有部分已结块变色，操作人员即没有报告给领导，也没有采取任何处理措施，造成该批产品菌检不符规定。

2）某日，操作工在配制固体制剂时，因操作不小心，将物料盆打翻在地，物料倒洒地上。为了保证物料的平衡率，避免扣罚工资，他将地面的物料撮起又倒入混合机内，若无其事的照常配料制粒。谁能保证该批产品不会污染微生物？

3）存放在中间站的上一批某产品结存尾料，因停用时间较长已明显吸潮结块，在重新投入下批产品使用时，不作任何消毒/灭菌处理，想当然认为制粒干燥时会杀灭微生物。谁能保证所污染的微生物在干燥时能被杀灭？

3、法。操作粗糙是不少员工的职业通病，特别是实行计件工资的药企，不少员工操作时只图快，是否会影响到产品质量则考虑很少。

1）用75%的乙醇擦拭消毒料斗、料盆、料桶时，马虎随意，不少角落处没有擦拭到，为产品的染菌留下隐患。

2）临近下班时，操作间还有敞口的装有物料的料桶摆放着，另一个作卫生的操作工大大咧咧动作粗放，自来水冲洗地面溅起的脏水随时可能带入物料中。

3）某药企沸腾干燥机的过滤袋，停产清洗、消毒后存放在车间器具暂存室，24天后沸腾干燥机需再用时，装上该过滤袋就直接使用。造成新制粒干燥的前三锅产品微生物检测不符规定。按照操作SOP，该过滤袋存放时间超过一周就应重新消毒后才能使用。然而由于管理人员的疏忽，操作人员的偷懒，造成了不必要的损失。

4、环。药品生产环境是保证产品质量的基本条件，现实中的生产环境条件总有被忽视的地方。

1）笔者曾看到几家药企、保健品厂固剂车间配浆室的墙壁、顶棚都有长霉的痕迹。配浆室湿度大，若排潮气效果差，极易造成室内长霉。其中某药企配浆室的排潮气的风管与总混室、压片室排尘风的管道汇总一起，经袋式除尘机强排室外，结果造成潮气与粉尘粘结，不长时间就堵死滤袋，使潮气、粉尘风中的空气均无法排出。

2）因资金等原因影响，某药企配料制粒室的高效过滤器已8年多未予更换。人在室内操作，呼吸不畅感觉很不舒适。后经同意测试换算该房间的换气次数仅为5.2次/小时。空气浑浊、微生物积聚，敞口式生产，产品怎么会不污染微生物？

3）某药企固剂车间洁净区洗衣室的废水直排流入化粪池，化粪池积满后发酵，使污气压强增大，加之车间的该处排水管水封效果差，在车间送风量不足，房间空气压强低时，发酵污气从下水道倒灌进入该处房间，继而进入洁净区，造成产品污染检出了大肠埃希菌。

杜绝微生物对限菌制剂产品的污染，只要认真做好了产品生产过程中的防菌控制工作，是完全可以做到的。本人所编写的《实用制药知识与技术解析》书第三、六、七章中，对生产过程中防止药品被微生物污染的内容已介绍很多，建议读者能仔细看看。没有该书的同行，希望您能尽早拥有一本该工具书。这将对您，对您所在企业解决这类问题，以及生产中常见问题的处理能给予不少的教训启示，开拓较好的解决思路。

盛伦武    微信号  a130 5416 6040