关于盐酸雷尼替丁及制剂NDMA杂质限度确定

先亮

目前，针对盐酸雷尼替丁原料药及盐酸雷尼替丁制剂中所含NDMA杂质的限度，我国还没有相应的限度标准，经查询，美国FDA及欧盟也没有明确限度标准。

2019年1月14日CDE发布的《关于在原料药工艺中生成亚硝胺类化合物的风险警示》征求意见稿中，要求药品的研究和生产过程中应参考ICH M7（基因毒性杂质评估和控制）的相关要求对基因毒性杂质进行控制，应结合此类杂质的安全性数据、制剂的用法用量等情况综合确定此类杂质控制限度。按照ICH M7的要求和示例说明，可科学合理的计算盐酸雷尼替丁原料药及制剂中的NDMA杂质限度。下面以盐酸雷尼替丁原料药及盐酸雷尼替丁胶囊（规格：0.15g， 以雷尼替丁计）为例进行计算，计算说明及方法如下：

1. 计算NDMA可接受摄入量

按ICH-M7 注4：从TD50线性外推举例(Note 4 Example of linearextrapolation from the TD50): 可以根据啮齿动物致癌效应数据，例如TD50值（导致50%肿瘤发生率的给药剂量相当于患癌风险可能性水平为1：2）计算化合物的可接受摄入值。线性外推至可能性为十万分之一（即，所用的已接受的生命周期风险水平），简单采用TD50值除以五万（50,000）。该方法类似于TTC计算方法。

从TOXNET数据库中可以查得致癌相关数据：大鼠和小鼠数据分别为0.0959mg/kg/day和0.189mg/kg/day。在计算可接受摄入量时，采用较低的大鼠的数据（更严格）。

计算十万分之一概率致癌剂量，将该值除以50,000：0.0959mg/kg÷50,000 = 0.001918μg/kg。

计算人类每日可接受摄入量：0.001918μg/kg×50kg体重 = 0.0959μg/人/天。（可接受摄入量是人终生70年每天暴露于一种物质如NDMA或NDEA之后产生10万分之一患癌风险的暴露量）。

盐酸雷尼替丁为组胺H2受体阻断剂，能抑制胃酸分泌，作用快速。盐酸雷尼替丁胶囊适应症为用于缓解胃酸过多所致的胃痛、胃灼热感（烧心）、反酸，本品连续使用不得超过7天（国家批准说明书注意事项下规定），非患者终生服用药物，为短时治疗药物。上述每日可接受摄入量计算结果是基于终生70年每天服用NDMA情况之下得出的，显然对于计算盐酸雷尼替丁胶囊中NDMA含量限度是不适合的。

M7中：“7.2根据化合物特定风险评估计算的可接受摄入量”及“7.2根据化合物特定风险评估计算的可接受摄入量”项下对短时服用的情况下如何计算进行了描述：

短期服用时，特定化合物风险分析所获得的可接受服用量可以按以下部分所指定的比例进行调整，或限制不超过0.1%，取低者。例如，如果一个特定化合物的可接受服用量为终生暴露期1.5μg/天，在短于终生时长暴露时的限度（表1）可以增加至10μg（>1-10年治疗进长），20μg（>1-12月）或120μg（<1个月）。……。如果给药是间歇性的，则可接受日摄入量应根据给药总天数计算，而不是服用药物的总时间长度计算，给药天数与表1中相关时长分类有关。例如，2年期间每周服用一次的药物（即104个服药天数），其可接受摄入剂量为每剂20μg。”

表1:单个杂质的可接受摄入量

治疗期	≤1月	>1-12月	>1-10年	>10 年到终生
日总摄入量    (μg/天)	120	20	10	1.5

盐酸雷尼替丁胶囊为短时用药，如再次得病，可再次服用治疗，患者用药时间远远短于70年。我们按上表两个档进行计算：

a.如人终生服用盐酸雷尼替丁胶囊（规格：0.15g， 以雷尼替丁计）总天数不会高于365天（12个月），按上表，选用“>1-12月治疗进长”，则基于盐酸雷尼替丁胶囊用法的NDMA可接受摄入量计算为：

0.0959μg/人/天*20/1.5=1.278μg/人/天

b.如人终生服用盐酸雷尼替丁胶囊（规格：0.15g， 以雷尼替丁计）总天数不会高于3650天（10年），按上表，选用“>1-10年治疗进长”，则基于盐酸雷尼替丁胶囊用法的NDMA可接受摄入量计算为：

0.0959μg/人/天*10/1.5=0.639μg/人/天

2. 计算盐酸雷尼替丁胶囊及原料药中NDMA含量限度

a.基于NDMA可接受摄入量为： 1.278μg/人/天
盐酸雷尼替丁胶囊（规格：0.15g， 以雷尼替丁计）用法用量为：口服，成人一次1粒，一日2次。每日最大给药剂量2粒，每粒胶囊装量为198.5mg。则盐酸雷尼替丁胶囊（规格：0.15g，以雷尼替丁计）中NDMA含量限度为：
1.278μg/(198.5mg*2)=0.00322μg/mg=3.22PPM
盐酸雷尼替丁分子量为：350.87，雷尼替丁分子量为：314.87，则盐酸雷尼替丁胶囊（规格：0.15g， 以雷尼替丁计）一粒中含盐酸雷尼替丁重量为：
150mg*350.87/314.87=167.41mg
盐酸雷尼替丁原料药（用于0.15g规格盐酸雷尼替丁胶囊生产）中允许NDMA含量为：
1.278μg/(167.41mg*2)=0.00382μg/mg=3.82PPM
b.基于NDMA可接受摄入量为：0.639μg/人/天
与上同法计算：
盐酸雷尼替丁胶囊（规格：0.15g， 以雷尼替丁计）中NDMA含量限度为：1.61PPM。
盐酸雷尼替丁原料药（用于0.15g规格盐酸雷尼替丁胶囊生产）中允许NDMA含量为：1.91PPM。

ICH M7说明：使用量化患癌风险值（十万分之一），并将其转化为根据风险计算的剂量（TTC值）是一种高度假想的概念，不应作为真实风险的一种实际指标。考虑到TTC值推导中使用的保守假设，超过TTC不一定与癌症风险增加有关。

综上所述，根据ICH M7（基因毒性杂质评估和控制）的相关要求，结合NDMA杂质的安全性数据、盐酸雷尼替丁胶囊（规格：0.15g， 以雷尼替丁计）的用法用量，按两个服药时长档进行计算并得出了杂质控制限度。考虑到人的个体差异，患“胃酸过多所致的胃痛、胃灼热感（烧心）、反酸”疾病并使用该药治疗的频次较高（70年生命期内总服药天数少于10年），为确保药品安全，建议盐酸雷尼替丁胶囊（规格：0.15g， 以雷尼替丁计）中NDMA含量限度标准定为“不高于1.61PPM”，按说明书规定服用符合该标准的盐酸雷尼替丁胶囊（规格：0.15g，以雷尼替丁计），致癌风险可忽略。

魅力广药

a.如人终生服用盐酸雷尼替丁胶囊（规格：0.15g， 以雷尼替丁计）总天数不会高于365天（12个月），按上表，选用“>1-12月治疗进长”，则基于盐酸雷尼替丁胶囊用法的NDMA可接受摄入量计算为：

0.0959μg/人/天*20/1.5=1.278μg/人/天不明白？？？

yuanzhi780617

真的很专业啊，我算半天没算到一块，呵呵

xxyisbest

收藏了，谢谢

宝贝亲亲

魅力广药 发表于 2019-11-26 11:31
a.如人终生服用盐酸雷尼替丁胶囊（规格：0.15g， 以雷尼替丁计）总天数不会高于365天（12个月），按上表， ...

这是一个折算，0.0959ug/人/天是按照70年（终身治疗期）每天暴露于一种物质产生十万分之一患癌风险的暴露量。但雷尼替丁使用时间短，则每天的暴露限度可以增大，按照表格1计算，终身治疗期是1.5ug/天，1-12个月治疗期是20ug/天，按照1-12个月的治疗期计算，则暴露量就出现了上边的公式

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