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文|郝老师 来源|知药学社 整理|品竹山人
目 录 1.SMF简介 2.国内SMF内容 3.国内外SMF区别 4.展望
一、SMF是什么 Site Master File ,工厂主文件，也称场地主文件。
1993年4月，国际药品监管公约/药品监管合作计划（PIC/S)首次发布了工厂主文件相关的指导文件，作为制药企业编写工厂主文件的技术指南。
2011年1月1日，该指导意见的第4次修订案生效。
SMF用于向药品进口国药品管理部门阐述本企业的设施及生产活动，以证明本企业遵守 GMP。
SMF应包含足够的信息，但是加上附件不得超过25-30页。以简单性计划、简略的原理布局图为首选。
SMF是监管部门日常监管和GMP认证制定现场检查计划和开展现场检査的依据和参考。
SMF是质量管理文件体系的一部分，应进行相应更新。SMF应当有版本号、生效日期以及需进行审核的日期。
二、何时需要提交SMF 国家药品审核查验中心 1.2019年12月1日前的GMP认证 2. 新品注册生产现场检查 3.仿制药一致性评价现场检查
三、国内SMF内容
1.以之前药品GMP认证申请资料要求举例
1.1 企业信息 ◆企业名称、注册地址； ◆企业生产地址、邮政编码； ◆联系人、传真、联系电话（包括出现严重药害事件或召回事件的24小时的联系人、联系电话）。
1.2 企业的药品生产情况 ◆简述企业获得药品监督管理部门批准的生产活动，包括进出口以及获得国外许可的药品信息；
◆营业执照、药品生产许可证，涉及出口的需附上境外机构颁发的相关证明文件的复印件；
◆获得批准文号的所有品种（可分不同地址的厂区来填写，并注明是否常年生产，近三年的产量列表作为附件）
序号、产品名称、规格（包装规格）、批准文号、生产车间（厂区）、是否常年生产、近三年批量、批数、年产量
◆生产地址是否有处理高毒性、性激素类药物等高活性、高致敏性物料的操作，如有应当列出，并应在附件中予以标注。
无此项，应在此处写明“无此类操作”。如有此类操作，则应在厂房设施中予以明确说明。
1.3 本次药品相关申请的范围
◆列出本次申请药品GMP认证的生产线，生产剂型、品种 品种列表（序号、品名、规格、剂型、批量） 并附相关产品的注册批准文件的复印件；注册批件、质量标准复印件
◆最近一次（食品）药品监督管理部门对该生产线的检查情况（包括检查日期、检查结果、缺陷及整改情况，并附相关的药品GMP证书）。如该生产线经过境外的药品GMP检查，需一并提供其检查情况。
缺陷项应为检查组出具的《药品GMP认证现场检查不合格项目情况》复印件。 整改报告复印件：药品GMP认证（跟踪、飞行）检查缺陷项整改报告 企业名称： （盖章） 表格项目：序号、缺陷内容、缺陷分类、原因分析、整改措施、责任人/部门、完成时间、备注。
1.4 上次药品GMP认证以来的主要变更情况 ◆简述上次认证检查后关键人员、设备设施、品种的变更情况。 变更内容、时间、药监批准或备案情况 如无变更应明确写明无变更
2 企业的质量管理体系 2.1 企业质量管理体系的描述 ◆质量管理体系的相关管理责任，包括高层管理者、质量管理负责人、质量受权人和质量保证部门的职责；生产管理负责人职责
◆简要描述质量管理体系的要素，如组织机构、主要程序、过程等。 第九条 质量保证系统应当确保： （一）药品的设计与研发体现本规范的要求； （二）生产管理和质量控制活动符合本规范的要求； （三）管理职责明确； （四）采购和使用的原辅料和包装材料正确无误； （五）中间产品得到有效控制； （六）确认、验证的实施； （七）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核； （八）每批产品经质量受权人批准后方可放行； （九）在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施； （十）按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。
2.2 成品放行程序 ◆放行程序的总体描述以及负责放行人员的基本情况（资历等）。 放行流程描述（流程图）-批生产记录审核、批检验记录审核、汇总审核、批准、证书发放。
负责产品放行的具体人员，有无转授权。 受权人、转受权人的资历（姓名、年龄或出生日期、毕业院校、专业、毕业时间、相关工作经历及年限）。
2.3 供应商管理及委托生产、委托检验的情况 ◆概述供应商管理的要求，以及在评估、考核中使用到的质量风险管理方法； 供应商分级情况、供应商质量评估、新供应商采用基本质量要求 供应商变更管理、物料（供应商）质量回顾、供应商清单
◆简述委托生产的情况；（如有） 委托生产品种及组织管理情况，特别是委托生产的质量控制、产品放行、质量回顾情况。 如有接受委托生产的情况也请说明品种及组织管理情况，特别是质量控制及与本企业产品共线生产情况。如无委托生产，应明确写明“无委托生产”
◆简述委托检验的情况。（如有） 如有委托检验，包括原辅料、包材委托检验，应有委托检验项目清单，并说明其管理及备案情况。如无委托检验，应明确写明“无委托检验” 委托检验合同实验室及委托检验项目、对应物料清单
2.4 企业的质量风险管理措施 ◆简述企业的质量风险管理方针； 是否建立风险管理程序，质量风险管理方针是什么？
◆质量风险管理活动的范围和重点，以及在质量风险管理体系下进行风险识别、评价、控制、沟通和审核的过程。 风险管理的应用范围如何确定，重点是什么，何时启用风险评估措施？ 风险评估的方式有那些？
2.5 年度产品质量回顾分析 ◆企业进行年度产品质量回顾分析的情况以及考察的重点。 产品质量回顾管理方式（流程图）、职责。 质量回顾的重点（范围）、实施方式、与趋势分析的关联（如有）。
3.人员 3.1 包含质量保证、生产和质量控制的组织机构图（包括高层管理者），以及质量保证、生产和质量控制部门各自的组织机构图； 组织机构图上要标明各部门负责人的姓名
3.2企业关键人员及从事质量保证、生产、质量控制主要技术人员的资历； 姓名、性别、年龄（或出生日期）、岗位、毕业院校、专业、相关工作经历及年限；姓名、性别、年龄（或出生日期）、岗位、毕业院校、专业、在职工作年限。
3.3 质量保证、生产、质量控制、贮存和发运等各部门的员工数。
4 厂房、设施和设备 4.1 厂房 ◆简要描述建筑物的建成和使用时间、类型（包括结构以及内外表面的材质等）、场地的面积；应包括厂房设施及生产车间建筑概况描述
◆厂区总平面布局图、生产区域的平面布局图和流向图，标明比例。应当标注出房间的洁净级别、相邻房间的压差（压差流向、控制范围），并且能指示房间所进行的生产活动；
◆简要描述申请认证范围所有生产线的布局情况； 申请认证剂型（产品）与车间的对应关系，当有同品种多车间生产时应特别说明。
◆仓库、贮存区域以及特殊贮存条件进行简要描述。 接发区、储存区划分、取样区布置、特殊储存条件（阴凉、低温、冷库等）。 仓库、贮存区域布局图；
4.1.1 空调净化系统的简要描述 ◆空调净化系统的工作原理、设计标准和运行情况，如进风、温度、湿度、压差、换气次数、回风利用率等。 HVAC系统数量，对应型号、控制区域（图）面积、洁净级别、局部层流状况描述、系统控制图、确认与验证状况描述、运行维护情况描述。
4.1.2 水系统的简要描述 ◆水系统的工作原理、设计标准和运行情况及示意图。 系统描述（水源、制水能力、制备过程及主要参数、分配系统材质） 制水系统控制图、分配系统图、确认与验证状况描述、运行维护情况描述（循环方式、清洗消毒、监控） 4.1.3 其他公用设施的简要描述
◆其他的公用设施如：压缩空气、氮气等的工作原理、设计标准以及运行情况。 系统描述（来源、生产能力、制备过程及主要参数、分配系统材质）系统控制分配图、确认与验证状况描述、运行维护情况描述
4.2 设备 4.2.1 列出生产和检验用主要仪器、设备。 所属车间（生产线）、序号、名称、制造厂家、规格型号、生产能力、安装位置、确认与验证时间、验证周期 所属实验室（如有多个实验室）、序号、名称、制造厂家、规格型号、精度、设置位置、校准时间、校准周期(内外部校准情况说明)
4.2.2 清洗和消毒 ◆简述清洗、消毒与药品直接接触设备表面使用的方法及验证情况。 生产厂房清洁管理、生产车间洁净区清洁与消毒管理、主要生产设备清洁清洗与消毒（灭菌）管理、方法、周期、验证
4.2.3 与药品生产质量相关的关键计算机化系统 ◆简述与药品生产质量相关的关键的计算机化系统的设计、使用验证情况。 应写明有无计算机化管理系统（如物料管理系统、称量系统、生产控制系统等）；主要系统设计、使用情况描述（系统控制图）、主要系统验证情况描述
5 文件 ◆描述企业的文件系统； 文件系统结构层次描述、文件分类情况描述，文件结构图
◆简要描述文件的起草、修订、批准、发放、控制和存档系统。
6 生产 6.1 生产的产品情况 ◆所生产的产品情况综述（简述）； 产品与生产车间（线）对应情况、产品历史情况、批量、产量情况、产品控制情况（关键质量属性、生产控制方式）等。
◆本次申请认证剂型及品种的工艺流程图，并注明主要质量控制点与项目。 质量控制点列表内容包括工序、控制项目、指标、频次。
6.2 工艺验证 ◆简要描述工艺验证的原则及总体情况； 验证方式、组织部门、流程、周期、再验证、变更验证等。 认证产品工艺验证情况登记表。（品名、规格、车间、验证时间）
◆简述返工、重新加工的原则。 如有应写明管理原则、方式；如无应明确写明企业无返工及重新加工情况。
6.3 物料管理和仓储 ◆原辅料、包装材料、半成品、成品的处理，如取样、待检、放行和贮存； 仓储物料管理情况（验收、储存、待验、取样、合格、发放、退回） 车间物料（领料、周转）、半成品（储存条件、周期、发放等）管理情况描述、成品管理情况（待验储存位置、入库时间、发放）
◆不合格物料和产品的处理。 发现与报告、批准、暂存、处理、偏差管理等
7 质量控制 ◆描述企业质量控制实验室所进行的所有活动，包括检验标准、方法、验证等情况。 实验室布置说明；实验室平面图；实验室管理情况说明，质量管理组织情况（机构划分与职责、工作流程等）；检验方法验证（确认）情况说明；持续稳定性考察计划
8 发运、投诉和召回 8.1 发运 ◆简要描述产品在运输过程中所需的控制，如，温度/湿度控制； ◆确保产品可追踪性的方法。
8.2 投诉和召回 ◆简要描述处理投诉和召回的程序。
9 自检 ◆简要描述自检系统，重点说明计划检查中的区域选择标准，自检的实施和整改情况。 最近一次自检的实施和整改情况。
四、国内外SMF区别
| 国内SMF(GMP认证资料要求) | | 提供待认证生产线的GMP检查史，近三年的产量列表
| 提供全公司的GMP检查史
| | 提供变更说明 | | | NA | 提供工厂GPS等地理定位信息
| | NA | 说明与药品生产无关的活动
| | NA | 列明质量管理体系执行标准
| | NA | 说明多个质量受权人之间的关系
| | NA | 满足传染性海绵状脑病(TSE)要求的措施（如有）
| | NA | 当产品被质疑或巳识别为假药/劣药时采取的措施
| | 主要职能部门的组织机构图及关键人员资历。 | | | NA | 当企业有同一产品销往不同市场时，在建筑物清单中标明建筑物内生产产品的目标市场
| | 申请认证的生产线布局图 | 整体生产布局图
| | NA | 企业识别其关键设备
| | NA | 明确文档类型（电子文档还是纸质文档）
| | NA | 非现场保存的文档/记录，需要时取回/恢复文档的预计时间
| 关注于认证的产品信息
| 关注人用/兽用/临床试验用药清单
| | NA | 若临床试验用药的生产与商业化生产有别，需提供其生产面积及人员信息
| | NA | 过程分析技术的应用概述（若适用）
| | NA | 标明产品剂型及生产方式（专用厂房生产还是综合车间内的间歇式生产）
| | NA | 有保证药品接收方合法接受药品的方法描述
| | NA | 防止产品进入非法营销渠道的措施
|
质量控制、自检的要求内容相当。
五、展望 1.药品生产监督管理办法（征求意见稿） 2019/9/30 发布第一稿 2019/10/15 发布第二稿
2. 关于SMF缺陷项 浙江海正药业股份有限公司 关于台州工厂欧盟/WHO 联合 GMP 检查情况的公告
存在的主要问题：...氟虫腈的 3 个中间体不 在公司厂区生产，未在工厂主文件（SMF）等中标明；文件管理和物料管理存在不足。
3. 第二十四条 【生产基本要求】从事药品生产活动，应当遵守药品生产质量管理规范，按照国家药品标准和经药品监督管理部门核准的生产工艺进行生产，按照规定提交并持续更新场地主文件，对质量体系运行过程进行风险评估和持续改进，维护和更新药品品种档案数据，保证药品生产全过程持续符合法定要求。
4. 第五十六条 【现场检查提供材料】监督检查时，药品上市许可持有人和药品生产企业应当提供有关情况和以下材料： （一）药品生产场地主文件以及变更材料； …… END
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发表于 2019-12-23 08:00:00
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