浅析血浆稳定性的测定在药物研发中的作用

凤箫吟唱凤仙花

在血浆中存在着多种水解酶，倘若待研究的化合物对这些酶中的-种具有亲和力，并且在合适的位置上具有可被水解的基团，那么该化合物在血浆中就能被分解，从而影响生物测试结论的准确性或者使其在体内达不到有效的治疗浓度。进行先导化合物优化来提高化合物的血浆稳定性有助于改善化合物在体内的药动学和药效学性质。在药物研发中，测定某个化合物在大鼠血浆中的稳定性以及血浆蛋白结合率，可以为该化合物的临床药物开发研究提供依据并建立出相应检测方法。

一些含有特定官能团的化合物在血液中易分解，这些官能团主要有酯基、酰胺、内酯、氨基甲酸酯、内酰胺、磺酰胺以及肽类结构等。而不稳定的化合物常常具有较高的清除率和较短的半衰期，从而导致体内药动学和药效学性质不佳。如果在新药研发过程中只关注化合物的肝代谢稳定性而忽视其血浆稳定性，就可能无法有效地解决化合物的体内稳定性问题。通过对先导化合物优化，对化合物进行结构修饰提高化合物的血浆稳定性、延长药物在体内的作用时间、增加体内的暴露量、降低化合物的清除率、提高生物利用度，进而改善其药动学和药效学性质对于药物研发十分必要。美迪西提供血浆蛋白结合率、全血/血浆稳定性、肝微粒体代谢试验、代谢表型研究、CYP450诱导试验、CYP450抑制试验、药物-药物相互作用等的研究，来帮助客户进行药物研发。

血浆稳定性是评价药物能否成药的重要因素之一。如有研究者对具有潜在抗肿瘤活性的短肽类蛋白酶体抑制剂进行小鼠血浆和全血中的稳定性考察，为待研究的化合物1和2的进一步成药性研究提供参考。该研究者取小鼠空白血浆和全血，加入一定浓度的1和2溶液，37℃孵育不同时间后取样，采用LC-MS/MS测定化合物在血浆和全血中的剩余药量，分别计算化合物在小鼠全血和血浆中的半衰期与降解速率[1]。研究结果发现化合物在小鼠血浆和全血中的线性范围为70.0～5600.0ng•mL-1，定量下限(LLOQ)为70.0ng•mL-1。日内、日间变异系数(RSD)均小于10％，符合生物样品的分析要求。化合物与血浆和全血孵育不同时间后，全血药物浓度低于同时间血浆药物浓度，化合物1和2在全血中的半衰期分别为2.98h和1.85h，而在血浆中的半衰期分别为7.26h和4.76h。该研究发现化合物1和2在小鼠血浆中的稳定性高于其在全血中的稳定性，且化合物1在小鼠血浆和全血中的稳定性高于化合物2。

还有研究者以高效液相为检测手段，采用超滤法考察二氢齐墩果酸与大鼠血浆蛋白的结合情况[2]。研究结果发现二氢齐墩果酸在大鼠血浆中质量浓度为1~20μg/ml时，血浆稳定性好，大鼠血浆蛋白结合率较高且无浓度依赖性。该研究建立的超滤法能够满足血浆蛋白结合率测定的要求，建立的高效液相检测方法满足二氢齐墩果酸的体外试验检测。

总之在药物研发的初期阶段，对先导化合物的血浆稳定性进行评估，尽早发现潜在的不稳定结构并对其进行必要的结构修饰，或者挑选稳定性更佳的先导化合物开展进一步的药理活性和代谢性质的优化对于药物研发至关重要。

[1]LC-MS/MS研究新型拟肽类蛋白酶体抑制剂在血浆和全血中的稳定性[J].

[2]高效液相色谱法研究二氢齐墩果酸的血浆稳定性与蛋白结合率[J].

青山风雨晚来秋

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syhorchid

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