FDA警告信：企业标准低于USP？

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9月1日，FDA公布一封针对美国本土企业的警告信。主要的违规项是其甲状腺产品的含量标准与USP规定不一致。

虽然USP本身并非联邦机构，但是被美国FD＆C法案认可的官方药典，因此对于超出USP可接受标准的甲状腺片，按照FD＆C法案，被视为掺假。

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USP和FDA是什么关系？

以下是该警告信的主要内容：

迪亚斯先生：

从2019年12月17日至2020年1月7日，美国FDA检查了您的工厂(Acella Pharmaceuticals, LLC，FEI 3006691461)，地址为佐治亚州1880 McFarland Parkway， 110-B单元。

该警告信总结了严重违反当前成品CGMP规定的情况。请参阅21CFR第210和211部分。

由于您用于生产、加工、包装或储存的方法、设施或控制措施不符合CGMP，因此根据FD＆C法案501(a)(2)(B)条及21 U.S.C.351(a)(2)(B) 条的规定，您的药品被认为是掺假。

此外，您的NP甲状腺药物产品根据FD＆C法案501(b)条和21 USC 351(b)条的规定，视为掺假，因为它们不符合有关强度、质量或纯度的药典标准。

在检查过程中收集的信息和记录，以及您的网站www.acellapharma.com上提供的信息，反映出您的产品旨在治疗疾病或状况。因此，您的NP甲状腺产品是FD＆C法案201(g)条及21 USC 321(g) 条所定义的药物。您的产品中含有甲状腺球蛋白(具有2770个氨基酸的特定定义序列的α氨基酸聚合物)，也是《公共卫生服务法》(PHS法案)第351(i)(1)条所定义的生物产品（见42 USC 262(i)(1)），因为它们是21 CFR 600.3(h)(6)中定义的“蛋白质”，或者蛋白质“类似物”，因为这些天然衍生混合物中的生物产物（即蛋白质）成分对于活性是必不可少的，有助于实现预期的治疗效果。

您于2020年1月28日，对FDA 483表格进行了详细答复，我们对此进行了审查，并确认分别在2020年2月28日，2020年3月31日和2020年4月17日收到您的后续信函。

在我们检查期间，我们的调查员发现了具体的违规行为，包括但不限于以下行为。

质量标准与USP不一致

1.您的公司未能建立包括科学合理且适当的质量标准、标准、取样计划和检验程序在内的实验室控制措施，以确保组件、药品容器、密封件，在制品、标签和药品符合相关规定，即鉴别、强度、质量和纯度的标准(21 CFR 211.160(b))。

根据您与合同生产商(CMO)XX达成的质量协议，您和您的CMO均应负责确定适当的药品质量标准。与CMO一起，您为NP甲状腺产品中的左甲状腺素和碘甲状腺素开发了活性成分含量检验标准，该标准是不合适的。您与CMO建立的关于左甲状腺素和碘甲状腺素的活性成分含量检验标准为XX。但是，美国药典(USP)甲状腺片专着，其左甲状腺素和碘甲状腺素含量可接受标准为XX。对于超出USP可接受标准的甲状腺片，在FD＆C法案501(b)条及21 USC 351(b) 条下，被视为掺假，因为它们的强度、质量或纯度低于FD＆C法案认可的官方药典中的规定标准。

我们知晓：您已按照2020年4月17日的信函中的要求，更新了NP甲状腺活性成分含量检验标准。该次交流还表明，使用您当前API供应商物料和当前工艺，放行的批次含量均没有超过110.0％。但是，2020年5月5日至15日，FDA从对您的CMO进行了检查，发现13个仍在效期内的批次，使用了您以前API供应商物料，但在放行或稳定性检验期间超过了USP标准限度的110.0％。我们知晓：您的公司随后同意自愿召回这13批产品。但是，在您先前的调查和交流中，这些批次就应该已经被确定。

针对此警告信，请提供：

• 对于所有其他产品——如果您是这些产品的所有者、或自有产品分销商——进行审查，确定其质量标准是否适当和合理。对任何缺乏适当且合理的质量标准的产品和相应批次，进行风险评估。如果发现任何产品不符合药典标准、或其他适当质量标准，请说明您将采取的纠正措施，包括通知客户和发起召回。
• 更新程序，以确保对产品质量标准进行日常检查，确保它们仍然适用。
  
  
  

质量部门不充分

2.您的公司未能建立适当的质量控制部门，以负责和拒绝批准或拒绝所有组件、药品容器、密封件、在制品、包装材料、标签和药品(21 CFR 211.22(a)) )。

您的质量控制部门未能对您的CMO进行充分的监督，以确保有效的稳定性数据支持有效期。根据与您的CMO达成的质量协议，您和您的CMO应对产品的所有标签声明负责，包括任何有效期声明。

2020年5月5日至15日，FDA对您的CMO进行了检查，发现没有长期稳定性数据，来支持使用新API供应商物料生产的批次。对于新的API供应商，您的CMO使用其物料生产的验证批于2019年5月和6月进行，但直到2020年5月1日才进行长期稳定性研究。

此外，您的公司需负责审计您的CMO，以确保适当实施和遵循稳定性程序。稳定性数据对于确保产品在标记的保质期内保持其鉴别、强度、质量、纯度和安全性至关重要。

针对此警告信，请提供：

• 针对所有仍在效期内的NP甲状腺批次样品，提供带有时间表的行动计划和检验结果摘要。您应该检验所有适当的质量属性，包括但不限于每批有效成分的鉴别和强度。如果检验产生OOS结果，请指明您将采取的纠正措施，包括通知客户和发起召回。
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• 全面的评估和补救计划，以确保您的QU拥有有效运营的权限和资源。评估还应包括但不限于：
  
  
  

• 确定贵公司使用的程序是否稳健和适当；
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• QU在整个运营过程中进行监督的规定，监督的目的是评估对适当实践的遵守情况；
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• 进行监督和批准，调查并履行所有其他QU职责，以确保所有产品的鉴别、强度、质量和纯度；
  
  
  

• 有关改进对合同生产商进行审计，以确保他们遵守CGMP的程序和工艺的说明。
  
  
  

FDA对样品的检验

FDA从您的工厂取样了NP甲状腺素(USP) 120mg，批号为M328J19-8，发现两种活性成分含量超低限。

由于该产品的治疗范围狭窄，因此含量均匀性至关重要，尤其重要的是对于甲状腺功能减退症患者，需防止接受不足或过量的剂量。我们知晓您公司没有从您的合同仓库中分发这批货物，并同意自愿销毁它。

合同生产商的使用

药品必须按照CGMP生产。FDA意识到许多药品生产商使用独立的合同商，例如生产设施、检验实验室、包装商和贴标商。FDA将合同商视为生产商的延伸。

无论您与合同设施是否达成协议，您都应对药物的质量负责。您需要确保按照FD＆C法案501(a)(2)(B)节生产药物，以确保安全性、鉴别、强度、质量和纯度。请参阅FDA的指南：《药品合同生产安排：质量协议》，网址为：https://www.fda.gov/media/86193/download

未经批准的新药

根据贵公司提交给FDA电子药品注册和上市系统的信息，以及在2019年12月17日至2020年1月7日检查期间收集的信息，FDA认定贵公司未经FDA批准或未获得有效的生物制品许可，就在分销生物甲状腺素NP。

我们鼓励您联系FDA的未批准药物协调员，Sally Loewke博士（电话301-796-0710），就未批准生物产品申请中与FDA的沟通事宜，以获得帮助。

结论

本信函中引用的违规行为并非旨在列出与您的产品相关的所有违规行为。您有责任调查和确定这些违规的原因，并防止其再次发生或发生其他违规情况。

如果您考虑采取的行动可能会导致您药物的供应中断，则FDA要求您立即联系CDER的药物短缺人员(drugshortages@fda.hhs.gov)，以便FDA可以与您以最有效的方式沟通，使您的运营符合法律规定。根据21 USC 356C(b)，与药品短缺人员联系，还可以使您履行报告药品供应中断的义务。这也使FDA可以尽快考虑可能需要采取什么措施，以避免短缺，并保护依赖您产品的患者的健康。

及时纠正此信中引用的违规行为。不及时纠正这些违法行为，可能会导致采取法律行动（恕不另行通知），包括但不限于：扣押和强制令。此警告信中未解决的违反行为也可能阻止其他联邦机构给予合同。

FDA还可能拒绝批准出口证书申请，对于新药申请或补充申请，也不会批准将您的工厂列为供应商或生产商，直到上述违法行为得到纠正。我们可能会重新检查，以确认您已完成纠正措施。

收到这封信后，请在15个工作日内以书面形式答复FDA办公室。说明自我们检查以来，您所做的事情，以纠正您的违规行为，并防止其再次发生。如果您无法在15个工作日内完成纠正措施，请说明延误原因和完成时间表。

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