药物警戒信号管理和风险管理

你说的对

挺郁闷的一件事就是无法快乐的分享，在蒲公英里，就是要将自己的经验、心得，像蒲公英种子一样洒向四方。新版GVP征求意见稿出来了，想和大家在这里分享一下信号管理和风险管理的内容。有些内容，在以往的帖子里提过，那就当我在这里水经验吧
一、前言

信号检测是风险识别的一种手段。本规范为提高持有人风险识别的能力，借鉴CIOMS技术要求和欧盟的经验，首次提出了信号检测的概念，并对信号检测的频率、方法和相关要求进行了原则性规定，为持有人拓展药物警戒工作的内容提供了依据，也为今后出台相关技术指导原则奠定了基础。

——药物警戒质量管理规范征求意见稿

解读：我国的GVP借鉴的是CIOMS技术要求和欧盟的经验，所以涉及到的参考资料，实际上是欧盟的GVP以及CIOMSⅧ《 Practical Aspects of signal Detectionin Pharmacovigilance》。大家可以上网去下载欧盟GVP，而CIOMSⅧ的《 Practical Aspects of signal Detection in Pharmacovigilance》需要花钱买，纸质版大概400元RMB。
二、正文
1.信号的定义

信号：是指来自一个或多个来源的信息，提示药品与事件之间可能存在新的关联性，或已知关联性出现变化，且有必要开展进一步评估。——药物警戒质量管理规范征求意见稿

新的药品不良反应：是指药品说明书中未载明的不良反应。说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应处理。——药品不良反应报告和监测管理办法（卫生部81号令）

解读：上述两个概念来自这次的GVP征求意见稿以及前期发布的81号令。对于信号可以这么简单的理解：新的不良反应是信号；某些其他潜在的有益作用是信号；某些潜在的有害作用，比如配伍禁忌但出现不良反应、特殊人群用药风险等也可以认为是信号。

2.信号监测

第五十四条【基本要求】  持有人应对各种途径收集的疑似药品不良反应信息开展信号检测，及时发现新的药品安全风险。——药物警戒质量管理规范征求意见稿

解读：我在之前信号心得相关的帖子里曾经分享过关于上市后数据本身的问题，这里再次拿出来水经验：信号发现的前提：各种途径收集的疑似药品不良反应信息，会形成公司自己的数据库；问题点：信息的真实性、准确性、完整性导致数据库是一个大杂烩；信号监测的范畴：药品不良反应信息，是主要关注点；问题点：不良反应信息术语规整的准确性。

CUT………………………………………………分界线

你说的对

计算机方法
频数法和贝叶斯法。这两类方法现有很多文献，可以直接找相关文献去操作。
然而上述方法本身需要存在一定的假设，注定这种定量方法很受限，并且不适用于数据量小的企业：
——当某特定医疗产品可引起某不良反应时，与其他医疗产品（不引起该不良反应）相比，该医疗产品与该不良反应的报告数量将会更多，比例失衡指标可能会增大
——对于同一种不良反应，假设其在不同的医疗产品之间的报告程度（或者漏报程度）是相同的。
——在分析某一药品-不良反应组合是否为信号时，需要一组对比数据，假设该不良反应的报告率或总体报告模式可作为有效的对比参数

syhorchid

谢谢分享

你说的对

第五十五条【信号检测方法】  持有人根据自身情况及产品特点选择适当、科学、有效的信号检测方法。信号检测方法可以是个例药品不良反应报告审阅、病例系列评价、病例报告汇总分析等人工检测方法，也可以是数据挖掘等计算机辅助检测方法。——药物警戒质量管理规范征求意见稿
解读：仅介绍了大概的方法，但没介绍各种方法如何使用。本人个人见解如下：
人工方法
1.个例药品不良反应报告审阅
即对每一份药品不良反应报告运用医学经验去分析和判断，包括了病例报告这种描述性研究方法。
（病例报告是通过对单个或少数几个特别的病例进行记录和描述，试图在疾病表现、机制以及诊断、治疗等方面提供第一手资料的医学报告。在药物流行病学领域，病例报告一般描述的是药物暴露并导致特殊事件（通常是不良事件）的病例。）
2.病例系列评价
药物流行病学中描述性研究方法的一种。病例系列与病例报告类似，但多在10例以上，且常是连续性病例的描述和总结。在药物流行病学领域，病例系列研究可以通过收集所有单一暴露因素的病例，再对其临床结局进行评价和描述，这些病例通常来自同一所医院或接受相同的治疗；病例系列研究也可以收集具有相同结局的病例，再追溯其暴露史。
3.病例报告汇总分析
我们常见的数据分析报告。
注意：这里信号检测是指如何去发现信号，而不是对信号的真伪去判断。可以说，超出信号发现者的预期，符合信号的定义，就可以认为是一个信号

你说的对

需要注意的地方
——人员的专业程度，直接决定信号检测的质量。因人员的专业程度不同，且主观性强，所以存有偏倚。
——公司产品安全性资料及可行性标准。主要为产品说明书，最好是要建立完善的产品档案。
——现有的法规技术文件尚未明确，直接会影响到信号检测范畴。企业可以自行去建立自己的标准，但需要做好变更风险评估工作。
——注意确定自己产品的特殊关注的医学事件。

你说的对

此外，存有的问题：
1.上述假设在实际情况中因为诸多因素，可能性较低，比如年底医疗机构陡增大量质量较低的报告；或者关注点较高后陡增的刺激性报告
2.不良反应术语规整直接影响到定量信号的检出结果

你说的对

第五十六条【信号检测频率】  信号检测频率应当根据药品上市时间、药品特点、风险特征等相关因素合理确定。对于新上市的创新药、改良型新药及其他药品监管部门要求关注的品种等，应当增加信号检测频率。
解读：信号检测频率是一个需要根据公司品种实际情况进行确认。公司应当制定相应的规定，在信号管理中可以将信号检测频率根据品种进行明确。这里的实际情况，个人建议需要考虑产品安全性特性，例如，是否近几年反馈的数据大多数为已知的或者是说明书未标注的；同类产品如何；这个产品是否为公司主要品种等等。
第五十八条【信号优先评价考虑因素】  持有人应当对信号进行优先级判定。对于其中可能会影响产品的获益-风险平衡，或者对公众健康产生影响的风险信号予以优先评价。信号优先级判定可考虑以下因素：
（一）不良反应的严重性、转归、可逆性及可预防性；
（二）患者暴露情况及不良反应的预期发生频率；
（三）高风险人群及不同用药模式人群中的患者暴露情况；
（四）中断治疗对患者的影响，以及其他治疗方案的可及性；
（五）预期可能采取的风险控制措施；
（六）适用于其他同类药品的信号。
解读：指南很明确，实际工作中信号因为设定的标准问题，会有很多的信号，本着“患者安全”至上，就需要考虑哪些信号优先评价

你说的对

第五十九条【信号评价】  持有人应当综合汇总相关信息，对检测出的信号开展评价，综合判断信号是否已构成新的药品安全风险。
相关信息包括：个例药品不良反应报告、临床研究数据、文献报道、有关不良反应或疾病的流行病学信息、非临床研究信息、医药数据库信息、国外药品监督管理部门相关信息等。必要时，持有人可通过开展上市后安全性研究等方式获取更多信息。
解读：实际工作中，不是出来了“信号”就是信号。需要进行验证和评价。GVP征求意见稿提及要根据各途径安全性信息对信号进行验证。核心问题：你的验证可信度高不高。目前个人未发现好的权重去衡量上述因素在可信度上的影响，倾向聘请临床相关专家去辅助确认。
欧盟GVP中，表述如何去验证，方法很明确，翻译如下：
1.临床相关性，例如包括：
——关于因果关系的证据的可信度（例如，报告数量、暴露情况、时间关系、合理机制、去激发/再激发、替代解释/混杂变量）。
——反应的严重性、严重程度及其结果
——反应的预期性（例如，新的且严重的不良反应）
——药品—药品相互作用
——在特殊群体中发生的反应
2.事先知情
——信息已经在产品说明书或患者手册中呈现的程度
——是否已在PSUR或RMP中评估过关联关系，是否已在药品安全委员会的层次讨论过关联关系，是否已经经历过监管程序。
在原则上，只有事先不知情的新信号才需验证。但是与产品说明书中包括的或先前已由主管机构评估过的信息相比，已知关联关系明显的报告频率、持续时间、严重程度或对先前报告的结果的变更（比如新的致命性）表明出现了新信息，则可能产生新信号。
3.提供了关于相同关联关系的 更丰富数据集的其他相关信息来源的可能性：
——有类似病例的文献结果
——实验结果或生物学机制。
——对包含较大数据集的数据库的筛查
——信号的幅度和临床重要性还可通过以下两种方式进行检查：通过对其他可用的数据来源进行描述性分析，或通过对暴露于药品的患者的特征，以及他们的药品使用模式进行分析。

你说的对

第六十条【聚集性信号】  持有人获知或者发现疑似药品不良反应呈现聚集性特点的，应当立即开展调（调查）。不能排除药品存在质量问题的，持有人应当立即组织开展风险原因调查。对造成严重人身伤害或者死亡的，应当按照相关应急处置程序进行处理。
解读：是否为聚集性信号是关键点。关于聚集性信号的问题，可以检索相应的文献，在中国知网上都能检索出来，对应的杂志社是药物警戒杂志。这里推荐两篇文献《药品不良事件聚集性信号预警系统的建立和运行》和《影响聚集性药品不良事件预警系统运行的风险因素分析及思考》

你说的对

3.风险评估
第六十一条【风险评估内容】  持有人应当及时对新的药品安全风险开展评估，分析影响因素，描述风险特征，判定风险类型，评估是否需要采取风险控制措施等。风险评估应当考虑药品的获益。
解读：出现了信号，但该信号未必是风险亦或即使是风险，也不必采取措施
第六十二条【影响因素】
  持有人应当分析可能引起药品安全风险、增加风险发生频率或严重程度等的原因或影响因素，如患者的生理特征、基础疾病、并用药品，或药物的溶媒、储存条件、使用方式等，为药物警戒计划的制定和更新提供科学依据。
中药、民族药持有人应根据中医药、民族医药相关理论，分析处方特点（如炮制方式、毒性成分、配伍禁忌等）、临床使用（如功能主治、剂量与疗程等）、患者机体等影响因素。
解读：说的很具体，完全可以去照做。
第六十三条【风险特征描述】
  对药品风险特征的描述可包括药品与不良事件组合描述、风险发生机制、频率、严重程度、可预防性、可控性、对患者或者公众健康的影响范围，以及风险证据的强度和局限性等。
解读：直接可以参考抗肿瘤药的风险管理计划里的备注去理解上述内容
第六十四条【风险类型】  
风险类型分为已识别风险和潜在风险。对于可能会影响产品的获益-风险平衡，或者对公众健康产生不利影响的风险，应当作为重要风险予以优先评估。持有人还应对可能构成重要风险的缺失信息进行评估。
解读：这个和欧盟gvp一样，都是着眼于重要的风险和缺失信息进行优先评估，应该还会出更具体的指南。

你说的对

后面的条款不解读了，因为到这步后，风险一旦确定，后续就是涉及到风险管理。风险管理方面，之前曾经分享过心得：沟通。不管你计划做的再怎么好，完美，如何落地执行效果不好，等于这个风险管理失败。当然，在风险管理实施的过程，有很多很多的细节，应该说是注意事项，大家可以参考：你的风险管理措施，有没有人为你站台？销售、市场、医学在你做风险管理措施时，你有没有事先和他们进行沟通讨论过？你能不能说明你的风险管理措施在公司层面能对产品的销售起到什么作用？你有没有充分调研市场实际情况？基本上也就这些。
经验分享结束啦！

处处学韧

楼主继续更新，继续做蒲公英的种子，将知识洒向大海

YZMAMA

楼主大神！！！

止水踏浪

谢谢分享学习学习

airflare

持续向楼主学习

爱吃锦鲤型

法规和现实差距还是挺大的，我非常赞同“问题点：信息的真实性、准确性、完整性导致数据库是一个大杂烩”我几乎可以肯定他们上报上来的数据是编的，甚至编的不那么走心，但是还是要我的评价等级不低于他。然后瞧瞧我都分析了些什么。

MedDRA

我已经无法用言语来表达我的感受了

gaoyuanlai

谢谢分享学习学习

heatherh

感谢您的分享

下辈子不搞药

很认真的PV人，谢谢分享！