读NMPA《药品记录与数据管理》

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by   xjzc.ink     Drug records and data management requirements (Trial) issued by the State Food and Drug Administration (nmpa) in December 2020, nmpa 2015 computerized system and validation, who 2019 data integrity guidelines, FDA In the draft of data reliability and current drug production quality specification compliance (2016), the drug management inspection and various industry guidelines of FDA, EU and other countries basically focus on the authenticity, accuracy, integrity and traceability (data integrity) of the whole process information of drug production activities to prevent fraud, and the original real data can be traced back.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             

国家药监局（NMPA）2020年12月《药品记录与数据管理要求（试行）》、NMPA 2015《计算机化系统》和《确认与验证》、WHO 2019年《数据完整性指南》、FDA 2016年《数据可靠性及现行药品生产质量规范符合性（草案）》，就FDA、EU等各国的药品管理检查及各类行业指南基本都是围绕着药品生产活动全过程信息真实、准确、完整和可追溯（数据可靠性）,防止造假，原始真实数据可追溯到。

数据可靠性是追溯制药行业是否合规生产的重要手段，近年来，国内外GMP 检查期间涉及数据可靠性违规事件，导致触发许多监管行动，包括FDA483警告信、停止产品和营销授权、拘留、暂停或撤销(长春长生疫苗事件90多亿蒸发)，Ranbaxy等企业因数据造假而付出了惨重的代价，基本都是数据可靠性问题。记录签字人员当天是否在岗位，会查到活动的监控录像、门禁进出记录等，人没有在岗位记录已签字等虚假行为。

防止和纠正可能导致数据可靠性问题的条件至关重要。创造一种质量文化，让员工了解数据可靠性是组织的核心价值，并鼓励员工识别和及时报告数据可靠性问题。针对数据可靠性问题及时展开CAPA行动，提升核心数据的技术指标可靠性。

数据可靠性DI（Data Integrity）---定义为数据的全面性、一致性和准确性。为什么还有说“数据完整性”？2016年之前，国内一直将 Data Integrity 翻译为数据完整性。而在2015年底，国家食品药品监督管理总局邀请各方专家开会讨论，一致认为数据可靠性相比数据完整性，更能体现出数据的真实性、可信任度、安全性、可追溯性，所以自2016年6月起，官方文献就统一称为“数据可靠性”了。

ALCOA 原则--- 用来评估数据可靠性的基本原则，它包含Attributable(可归性)、Legible(清晰易读）、Contemporaneous(同步)、Original(原始性）、Accurate(准确性)五大原则。“ALCOA”原则与国家药监局（NMPA）《药品记录与数据管理要求（试行）》中多次强调了“保证全过程信息（数据）真实、准确、完整和可追溯。”，只是描述有点差别，内容相同。

以下就对生 产活动全过程信息真实、准确、完整和可追溯（数据可靠性）进行个人再解读。各国的药品管理检查及各类行业指南基本都是围绕着药品生产活动全过程信息真实、准确、完整和可追溯（数据可靠性)展开行动的。目前读到真实、准确，完整和可追溯请补充。

一、真实：
1、生产活动过程中所有信息记录是活动中产生的，不是人为编造、推测和想象出来的；可追溯回到人（  Attributable）真实的原始（Original ） 时间同步性( Contemporaneous) 一致性（Consistent）
1.1、生产记录人的职责、权限、上岗证明确,生成数据的个人行为培训“ DI 方针和程序”,员工应同意接受 DI 原则，依据《药品法》如违反规定，构成犯罪的，依法追究刑事责任。应明白不真实的可能后果。
1.2、数据必需直接一致性（Consistent）记录在受控的媒介上（纸质的：生产批记录、操作日志本等；电子的），不得临时写在草稿本上，或更换受控媒介。
1.3、及时记录第一次显示读数/测量读数/校准读数，即便是这个读数可能导致生产/检测数据与SOP不符合，原始（Original ）数据必须如实记录，保持时间同步性( Contemporaneous) 。
1.4、现场记录本放置，应在数据产生的附近（地点、设备、仪器），现场检查发现上述原则可能被违背，则说明可能存在临时数据记录本的可能。
1.5、记录人、复核人的数据信息为现在时，不能回顾式、替代等不虚假的记录。重要岗位可以装监控与生产记录的时间点可追溯回到人（Attributable），以显真实性（FDA、EU检查发现有该功能，还要推广应用，目前只检当天该员工是否在岗的录像或其它证据）。
1.6、不论记录纸张破损或者污染等情况，不得使用空白受控记录替换有错误、不利信息的记录表格（企业文化支持、受控记录发放制度），页码编号为唯一流水代码识别号，确保后期不被替换（装订方式）。受控记录专人编辑管理，防止各种形式替换生产的记录。

2、规范真实，就是信息产生的条件、环境、过程符合标准和规范的要求。
2.1、受控的媒介（纸质的：生产批记录、操作日志本等；电子的：LIMS、MES等）设计符合备案的工艺流程的信息。
2.2、生产条件（水、电、气等指标）、环境（洁净等级）、硬件（设备、设施）通过确认、工艺等流程等符合备案工艺流程的标准和规范要求。
2.3、生产过程的原辅料各项指标符合备案的工艺流程标准要求。

二、 准确：
记录的时间、空间、流程精准确切；测量的数值明确，读取参数的方法符合计量要求。定性的判断果断，语言表述清晰，合乎逻辑。
1、操作者通过培训与考核，生产流程严格按照SOP操作，确保结果的清晰、逻辑、准确性。
2、体现生产活动设备的时间定期校准。定期校准 在线的传感器到显示屏等计量系统数据准确度。
3、仪器量程、分辨率选择恰当，仪器必须在校准有效期内，同时测量的数值明确，读取参数的方法符合计量要求。
4、工艺数据输入记录，必须有人按SOP要求复核，确保结果的准确度。
5、数据防止篡改，对出现偏差的数据，依据程序进行处理。
6、记录(数据)必需保存在一个安全的地方,防止意外出现。

三、完整：…..  待续  完整和可追溯请大佬补充，谢谢。

     

                                                                                                                              

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设备可靠性高，数据可靠性才会高。全过程信息真实、准确、完整和可追溯才有保证。

提高设备可靠性，在前期管理（URS、DQ、 FAT、 IQ 、 OQ）基因正常下，运行过程中改善部分不合理的结构（水土适应），设备可靠性才高起来，运行数据在合理的范围内波动，偏差的数据也很少。

只有药品生产活动全过程的设备运行稳定，数据信息才会：真实、准确、完整和可追溯（数据可靠性才会高）

计算机技术的进步发展，从QC气液相应用到QA水系统、HVAC等,计算机的运用，设备自动化程度高，控制的可靠性比手动操作高多了，数据可追溯比纸记录可检性高多了。

总结了  运行过程中不合理的结构实际案例分析（xjzc.ink），只是合适地运用PLC、PID技术，设备可靠性就大幅度提高。性能指标也符合药品一致性评价技术参数要求，改造费用低、运行稳定、节能降耗。

         数据完整性的行为规范在药品生产数据完整性一直是目前全球制药行业关注的问题，监督执法行动，如警告信(FDA483)，进口警告，产品和营销授权拘留、暂停或撤销(长春长生疫苗事件)的注意力集中在数据的完整性。《中华人民共和国药品管理法》总则要求：从事药品生产活动，应当遵守法律、法规、规章、标准和规范，保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。如违反本法规定，构成犯罪的，依法追究刑事责任。中国食药总局（NMPA）于2015年发布《计算机化系统》和《确认与验证》两个附录，作为《药品生产质量管理规范（2010年修订）》配套文件；2020年12月1日起施行《药品记录与数据管理要求（试行）》。都是保证药品全过程信息真实、准确、完整和可追溯（数据完整性）。就FDA、EU等各国的药品管理检查及各类行业指南基本都是围绕着药品生产活动全过程信息真实、准确、完整和可追溯（数据完整性）,防止造假，原始真实数据可追溯到。


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药品生产活动的全过程最终目的，在于药物质量稳定均一、在于疗效，数据可靠性只是监管的一种手段，计算机化只是对每一过程数据的可追溯、审计追踪强功能强。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂、注射剂方面表现得尤为明显。保持药物晶形和结晶形态，对疗效数据一致性显得更加重要。

无菌API结晶工艺创新特点：提高无菌保证水平，干燥后药物晶形保持原有的晶形和结晶形态、松软、无结块的晶形和结晶形态，直接在无菌环境下分装应用到制剂，降低传统工艺流程的粉碎过程带来一系列问题:结硬块、氧化物、部分断晶针、损耗、微生物限度风险。保证药品生产活动过程的数据可靠性，是一个涉及技术面相当广泛的技术含量较高的持续创新产业，涵盖生物学、动力学、流体学、化学工程、机械制造、传感技术和计算机控制技术等，部分技术在特殊制剂产品上得到印证。

xjzc：注射剂一致性评价与无菌API结晶工艺